缺氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先发现的,随后确立了HIF-1的结构,并证明了其cDNA的编码顺序。HIF-1普遍存在于人和哺乳动物细胞内,常氧下(21%O2)也有表达,但合成的HIF-1蛋白很快即被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解,只有在缺氧条件下HIF-1才可稳定表达[。HIF-1是具有转录活性的核蛋白,具有相当广泛的靶基因谱,其中包括与缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等相关的近100种靶基因[3,4]。当其与靶基因结合后,通过转录和转录后调控使机体产生一系列反应,有些反应尽管带有适应代偿性质,但也常给机体带来病理性损害,如低氧性肺动脉高压( hypoxic pulmonary hypertension,HPH)、肿瘤加速生长等。
HIF-1生物学活性的分子基础
HIF-1是一种异源二聚体,主要由120kD的HIF-1α和91~94kD的HIF-1β两个亚单位组成。HIF-1β亚基又称芳香烃受体核转运子(aryl hydrocarbon re-eptor nuclear translocator,ARNT),基因定位于人的1号染色体q21区,在细胞内稳定表达,起结构性作用;HIF-1α基因定位于人的14号染色体q21~24区,受缺氧信号的调控,是HIF-1的活性亚基。每个亚单位的氨基端均含有碱性的螺旋-环-螺旋(basic-he-lix-loop-helix,bHLH)构型和Per/Amt/Sim(PAS)结构,是其形成异源二聚体并与DNA结合所必需的结构。作为活性亚基的HIF-1α,由826个氨基酸构成,其两个末端是感受缺氧信号的活性调控区域,C末端有一个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸(Pro/Ser/Thr)的氧依赖降解结构域(oxygen-dependent degradationdomain,ODDD)和反式激活结构域(transactivationdomain,TAD),即TAD-C;N末端含有TAD-N;这些结构域都是缺氧诱导蛋白稳定、核定位和转录激活的调节域,其中TAD-C发挥精细调整作用,TAD-N为激活转录所必需,可见HIF-1α亚基受缺氧调控并调节HIF-1的活性。关于HIF-1β,除了结构性组成作用外,其还可能与HIF-1在核内的稳定性及二聚化后的构象转变有关。有研究证明在ARNT缺陷的细胞不能诱导HIF-1的活性,HIF-1α亚基必须与HIF-1β亚基聚合形成异二聚体,才能发挥转录因子的作用。
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