注：1.选择乙脑减毒活疫苗接种时，采用两剂次接种程序。选择乙脑灭活疫苗接种时，采用四剂次接种程序；乙脑灭活疫苗第1、2剂间隔7～10天； 2.选择甲肝减毒活疫苗接种时，采用一剂次接种程序。选择甲肝灭活疫苗接种时，采用两剂次接种程序。 新疫苗供应少，价格高 WHO于1974年设立了EPI，以帮助各国儿童从疫苗接种中受益。目前WHO为全世界儿童推荐接种的疫苗覆盖了10种疾病，并为不同疾病流行地区儿童推荐了预防另外12种疾病的疫苗（表2）。 表2 中国与美国、WHO推荐疫苗对比
相比之下，肺炎球菌结合疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、轮状病毒疫苗和b型流感嗜血杆菌疫苗尚未纳入我国免疫规划，目前均作为自费接种的二类疫苗。根据WHO的推荐，一些国家已经将这4种疫苗纳入了国家免疫规划（表3），为本国儿童提供更全面的保护。 表3 未纳入我国免疫规划的4种疫苗的全球覆盖情况1及国内供应情况
*人乳头瘤病毒疫苗（2价）覆盖率仅按适龄女性人口计算 ** 2018年4月12日默沙东轮状病毒疫苗在中国获批，但未全面上市。 可以看到，这4种疫苗都相对较新。尤其在一家进口厂商独占市场的情况下，无论是生产、供应能力，还是价格的可负担性，都令他们无法作为国家免费提供的一类疫苗，为中国儿童提供全面免疫。 国内唯一的肺炎球菌结合疫苗为辉瑞生产的13价疫苗，2016年底获批登陆中国。此前国内的23价肺炎球菌多糖疫苗仅能为2岁以上的人群提供免疫，2岁以下儿童的肺炎疫苗一度处于真空状态。目前13价肺炎球菌结合疫苗在全国各预防接种门诊的定价约在700～800元/剂，3～4剂的完整免疫花费可达两、三千元。在收入较高的地区，由于断货现象时有发生，在某些私立诊所，加上接种费和接种前后的诊疗费，完成全部3～4剂免疫的花费甚至会达到六、七千元。自费接种对于低收入家庭、甚至是中等收入家庭都是需要慎重考虑的决定。 无独有偶，WHO推荐为9-14岁青少年女性接种人乳头瘤病毒疫苗，目前国内也仅有一种进口2价疫苗可接种，需接种3剂（我国批准的4价疫苗适用于20岁以上女性），价格为580元/剂。即使按照WHO推荐只接种2剂，价格也不菲。 新疫苗带来的价格问题 新疫苗为人们提供了更有力的免疫保护，但也带来相应的可负担性问题，在引入初期尤为明显。这不单是中国正在面对的问题。 从全球数据来看，由于新疫苗的不断引入，儿童免疫接种的价格一直在攀升。无国界医生2015年发布的报告《正确的注射：扫除获得可负担和更适用疫苗的障碍》中指出，在大部分非洲国家，随着新疫苗的引入，儿童接种疫苗的价格高达2001年的68倍——根据联合国儿童基金会（UNICEF）及全球疫苗免疫联盟（GAVI）的最低采购价。2001年，为一名儿童实施6种疾病的免疫所需费用为0.67美元；2014年，可免疫的疾病达到12种（2倍），但完成全面的疫苗接种价格已飙升至45.59美元。图1可以看到，2010年起，由于肺炎球菌结合疫苗（PCV）和人乳头瘤病毒疫苗（HPV）的引入，疫苗价格两度飙升。根据厂商全球分级定价的原则，在中等收入及发达国家，其疫苗定价更高、涨幅可能更大。 图1 全面免疫儿童所需的全球最低疫苗价格走势
我国无法及时将新疫苗纳入国家免疫规划的一类疫苗，其原因显而易见。一是供应量无法保障，二是价格不可负担，这两方面又互相影响。 国家统计局数据显示2017年我国出生人口1723万人，仅凭一、两家进口厂商的生产供应能力，要覆盖中国每年新增上千万儿童的免疫需求，难度显而易见。辉瑞的13价肺炎球菌结合疫苗自2017年上市，共计签发71万人份，当年销量约50万人份，相当于仅有不到3%的儿童能够获得保护，这与42%的全球覆盖率相去甚远。以当前两、三千元的市场价格，将其纳入国家免疫规划不切实际。而在二类疫苗定价全面放开的今天，薄利多销、以量换价的策略从成本效益分析来看，对厂商来说可能并不是达到最大利润的优选策略。 如果提高其产品的覆盖率并不是厂商的最优策略，那么这个公共卫生的巨大缺口，如何填补？ 充分加速国产化竞争， 促进新疫苗全面可及 我国的免疫规划覆盖率达到99%，主要归功于国产疫苗。2017 年批签发的50种疫苗中，我国能自行生产46种；国产疫苗签发约6.94 亿人份；进口疫苗仅约 0.18 亿人份。在未纳入国家免疫规划的4种疫苗中（表3），轮状病毒疫苗和b型流感嗜血杆菌疫苗在国产厂商的支撑下，覆盖率已与全球平均水平相当。而完全依赖进口的肺炎球菌结合疫苗和人乳头瘤病毒疫苗，则远远落后于全球水平。 过去，国内疫苗创新能力弱，仅能通过技术转让或者在进口产品专利到期之后仿制。进口疫苗厂商为维护其产品的市场垄断地位，在我国设置了高密度的专利丛林，进而维持其高昂的售价。无法绕过这些专利壁垒，研发并销售同类疫苗就有侵权风险。近年来随着国内生物制药创新能力的增强，我国已经可以针对同一疾病研制具有自主知识产权的疫苗。国产化的竞争，有望加速增加供应、拉低价格，最终促进新疫苗的全面可及性。 据统计，目前正在研发肺炎球菌结合疫苗的国内厂商有6家。其中云南沃森的13 价肺炎结合疫苗已率先完成临床试验，并于2018 年 4 月被国家药监局药品审评中心纳入优先审评品种，加速审批。研发人乳头瘤病毒疫苗的国内厂商有7家，其中厦门万泰的2价人乳头瘤病毒疫苗已于2017年11月率先递交了新药注册申请。两家预计年产能均可达千万剂，将极大缓解进口疫苗供应有限的问题。 另一方面，未来国产疫苗的定价仍然可能阻碍疫苗的全面可及，仅有少数厂商参与竞争的市场仍然面临着“联合垄断”的风险。辉瑞和葛兰素史克拥有目前全球唯二的两支肺炎球菌结合疫苗（分别为PCV-13和PCV-10），他们的全球定价策略都依据当地收入水平而相应调整。后者由于可预防血清型较少（10价）而价格稍低，但整体定价趋势与辉瑞完全相同（图2）。辉瑞13价疫苗目前在作为发展中国家的中国，其定价已与美国政府采购价相差无几。 图2 两种肺炎球菌结合疫苗全球定价
从全球药物价格变化历史可见，充分的竞争能够迅速拉低价格，提高用药可及性。如治疗艾滋病的抗逆转录病毒一线药物，市场价格从2000年的1万美元/年降至2011年的不到100美元，使得能够获得治疗的患者从10万人猛增至2000万人。这完全得益于来自仿制药的充分竞争。我们有理由相信，随着后续更多国产同类疫苗的上市，充分的市场竞争能够真正满足公共卫生的需求，使得我国有条件将质优、价廉的新疫苗纳入国家免疫规划，为更多中国儿童提供全面的保护。 资料来源： 1.WHO实况报道。 2.盖茨基金会呼吁提升疫苗覆盖率：贫穷地区冷藏疫苗变得更困难。 3.国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2016年版）。 4.国家药品监督管理局数据库。 5.2017年生物制品批签发年报。 6.Global estimates of human papillomavirus vaccination coverage by region and income level： a pooled analysis. 7.The Right Shot： Bringing Down Barriers to Affordable and Adapted Vaccines.
