对含细辛药材的药品注册的建议
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/11/13 08:47:21 AM
对含细辛药材的药品注册的建议
审评一部 马秀璟 杜晓曦
一、马兜铃酸事件后对相关中药的监管
近年来，由于含马兜铃酸中草药的滥用和误用，不断出现马兜铃酸肾损伤事件，不少国家在未明确缘由的情况下，采取了禁止或限制使用中草药的措施。2000年6月9日，美国FDA在“至今未收到类似不良事件的报告”的情况下，下令停止一切已知含有或怀疑含有马兜铃酸的原料和成品的进口、制造和销售，被怀疑的植物多达70余种。涉及马兜铃属所有种，包括关木通、马兜铃、青木香、天仙藤、广防己等，及细辛属、千金藤属、青藤属、木防己属、蝙蝠葛属、铁线莲属、木通属和木香属，如白木通、川木通、小木通、细辛、中国细辛、北细辛、华细辛、粉防己、汉防己、毛防己、青风藤、香防己等。其中一部份仅仅因为名称的词干有瓜葛，但来源与马兜铃毫不相干。由于中药中的同名异物、异物同名的问题，出于安全考虑，FDA禁止“可能搀杂马兜铃酸的植物”的进口，。2000年之后，澳大利亚药物管理局、欧共体药物评价局等相继出台禁止使用马兜铃属植物的政策。马兜铃酸事件严重影响了中医药的形象和中医药的国际化，引起了国内外各界的极大关注。一时间，打破了人们对中药“没有毒副作用”的传统观念，警示人们必须正确认识中药的毒副作用。从此，中药的安全性、不良反应问题提到了前所未有的高度。我国政府主管部门立即采取了相关措施。国家中医药管理局、国家自然科学基金专门立项进行马兜铃酸安全性相关问题的研究，以企图探明中毒剂量及其防治方法。国家食品药品管理局发文取消了关木通的药材标准并要求所有已上市的含关木通的中成药以川木通替代。关于药品注册方面，2001年5月，药审中心曾召开“马兜铃酸专题会”；2001年8月和11月局注册司与药审中心召开协调会，对明确含有马兜铃酸的非关木通药材中药制剂，暂不要求禁用，将其技术要求提高，毒理学和临床按原新药管理办法中二类中药新药要求，应进行两种动物的长期毒性试验，长毒试验给药周期至少三个月，并注意增加反映肾脏毒性的较灵敏指标。剂量按药典规定的低限量要求，疗程不宜超过2周，并在说明书中明确指出其对肾脏的潜在毒性；儿童禁用含马兜铃酸的中药制剂等。可见，国家主管部门对马兜铃酸的安全性问题极其重视。
二、细辛中马兜铃酸的研究状况
细辛为临床常用中药，为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoides Fr. var mandshuricum(Maxim.)Kitag.、汉城细辛Asarum sieboldii Miq. var seoulense Nakai或华细辛Asarum sieboldii Miq.的干燥全草。前二者习称“辽细辛”。具有祛风散寒，通窍止痛、温肺化饮功效。临床常用于风寒感冒，头痛，牙痛，鼻塞鼻渊，风湿痹痛，痰饮喘咳。据不完全的统计：我国已批准的药物中含有细辛药材的有176个。新药注册、已有国家标准的药品注册及补充申请注册的药品中含细辛药材的也为数不少。因此，细辛是否含有马兜铃酸是我们比较关注的问题。从目前文献看，FDA把细辛列入“可能搀杂马兜铃酸的植物”。国内文献多数把细辛归为含有马兜铃酸的药材。从研究工作来看，试验研究的报道较少，且试验结果不一。有报道【1】，采用HPLC法对《中国药典》2000年版一部细辛的三个品种进行检测，在所报道的试验条件下，未检出马兜铃酸。另有文献报道【2】，采用HPLC法对细辛等其它药材及中成药中检测出马兜铃酸，其中细辛中马兜铃酸的含量为0.0014％，但未明确细辛的具体品种及产地。还有文献报道【3】，采用HPLC法测定，北细辛、汉城细辛、华细辛3种细辛中马兜铃酸含量分别为9.8、6.3和11.4ug/g，认为细辛药材中马兜铃酸的含量甚微。2002年，国家中医药管理局、国家自然科学基金对细辛药材的马兜铃酸问题进行了专门立项，目前研究工作正在紧张进行中，渴望尽快能得到一个确切的结果。
三、对含有细辛药材的药品注册的建议
细辛是否含有马兜铃酸，其含量是否可以导致肾毒性？在尚无确切答案的情况下，对于含有细辛药材的药品注册如何考虑呢？我们知道，“安全、有效、质量可控”是药品的基本属性，也是申办人和评价者共同遵循的原则。无论是新药注册、已有国家标准还是药品补充申请的注册，建议申办人首先提供药品安全性方面的证据，在文献依据不足的情况下，提供试验数据。主要从以下几个方面考虑：
1、建议全面检索细辛药材(和/或制剂)安全性方面的文献，提供有关所用细辛含或者不含马兜铃酸的确切依据。
2、在无确切文献支持的情况下，建议进行试验研究，提供检测数据。建议从药材和制剂两个方面考虑。1）首先是细辛药材。建议固定使用药典标准中的一个品种，固定产地，用量不宜超出药典范围。在进行马兜铃酸检测时，建议使用灵敏度高的检测方法，进行系统的方法学研究，提供方法学研究资料及最低检出限，根据多批试验数据的实测值，制定含量限度，并在质量标准中注明所使用的细辛的品种、产地和含量限度。2）其次是对制剂进行检测。若药材和制剂中均含有马兜铃酸，建议药材和制剂质量标准中分别制定限量检查方法或含量限度，列入质量标准。若药材中含有马兜铃酸，而制剂中未检出，则药材中制定限度检查方法或制定含量限度；制剂中将“不得检出马兜铃酸”列入质量标准。若药材和制剂均未检出，则建议将“不得检出马兜铃酸”列入质量标准。
3、若制剂中检出马兜铃酸，对于新药注册品种，根据2001年11月药审中心与注册司“关于马兜铃酸的中药制剂的管理问题”协调会精神，提高了对毒理学研究的要求，并且在长毒试验中应增加对肾脏毒性的观察。对于已有国家标准和补充申请的药品，因已知马兜铃酸肾毒性问题，也要求提供充分的支持产品安全性的研究资料。
4、对于细辛而言,其挥发油中的黄樟醚毒性问题也需要关注，建议提供文献或试验资料说明其安全性。另外，尚需注意十八反十九畏的禁忌，细辛不宜与藜芦同用。
总之，马兜铃酸事件之后，中药的毒副作用已经引起了广泛关注。建议申办人特别关注注册品种的安全性方面的研究。
【参考文献】
1、鲁静 马兜铃酸相关中药材的探讨 中国药品标准，2002，3（2）：49
2、英锡相，袁昌鲁，曲贤广等 11种中药材及3种中成药马兜铃酸的含量测定 辽宁中医杂志 2003，30（5）：404
3、谢昭明，李顺祥，廖汉成 HPLC法测定细辛药材中马兜铃酸A的含量 中南药学 2003，1（3）：164
