10月8日17时许，2007年度诺贝尔生理学或医学奖揭晓。诺贝尔奖评审委员会指出，两位美国科学家和一位英国科学家因“在涉及胚胎干细胞和哺乳动物DNA重组方面的一系列突破性发现”而获此殊荣。他们的科学发现直接导致了引领生物医学划时代变革的“无比强大的研究武器”——小鼠“基因靶向”研究技术的诞生。 我国著名分子生物学家、中国医学科学院院长刘德培院士说，“基因靶向”技术肇端于发表在1987年11月6日出版的著名期刊《CELL》（《细胞》）上的一篇题为“由小鼠胚胎干细胞基因敲除产生突变”的论文，论文的通讯作者，正是在今年荣获诺贝尔生理或医学奖的3名获奖者中排名第一的美国科学家马里奥·卡佩基。 “基因打靶”——定向改造基因 刘德培介绍，“基因靶向”技术又叫“基因打靶”（Genetargeting），主要是利用细胞染色体DNA可以与外源性DNA发生同源重组的性质，定向改造哺乳动物体内某一基因，从而深入了解基因功能，从生命的源头上认识疾病发生的机理，探寻疾病诊治的靶点和有效方法。该技术如今已经被广泛应用在生物医学所有的研究领域。 数以万计的基因决定着生物体的生老病死，要想“读懂”基因组成的“天书”，就必须识别基因的功能。马里奥·卡佩基创新性思维的巧妙之处在于，把胚胎干细胞技术和DNA同源重组技术的最新成就“糅合”起来，首先从小鼠囊胚分离出未分化的胚胎干细胞，然后用正、负载体对胚胎干细胞中特定基因实施“打靶”，即除掉该基因的一部分（通常是中间外显子），然后将“中靶”的胚胎干细胞移植回小鼠囊胚（受精卵分裂至8个细胞左右即为囊胚，此时受精卵只分裂不分化），移植进去的中靶胚胎干细胞钻入囊胚胚层，与囊胚“共进退”，一起分化发育成相应的心脏、大脑、血管、肌肉等器官和组织，最后诞生出具有基因功能缺陷的“嵌合鼠”。 由于中靶的胚胎干细胞保持分化的全能性，因此它可以发育成为嵌合鼠的生殖细胞，使得经过定向改造的遗传信息可以代代相传。研究者最终将获得带有特定基因突变的“纯合鼠”，从而实现在生物活体内研究特定基因功能的科学梦想。据不完全统计，截至目前，全世界通过基因打靶获得的突变小鼠已经多达数千种，为研究基因功能、研制人类疾病动物模型、改良动物品系等作出了突出贡献。 三位科学家获奖是众望所归 10月9日上午，我国基因靶向技术领域的领军人物之一、军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室主任杨晓教授兴奋地告诉记者：“他们3人获奖属众望所归！此前国内外科学界对他们的预期一直很大。诺贝尔奖的传统是侧重奖励理论创新，这次把生理或医学奖颁发给基因靶向技术的3个奠基人，足见这项技术在生命科学领域举足轻重。” 据介绍，这3位获奖者“来头”都不小。马里奥·卡佩基是DNA双螺旋结构发现者、1962年度诺贝尔生理学或医学奖获得者詹姆斯·华生的高足之一。他在1977年开始一系列实验室研究，这些研究开创了对动物细胞进行基因打靶的技术，并在1987年成功对一只老鼠进行了“次黄嘌呤磷酸核糖转移酶基因”打靶。几乎与他同时对“基因靶向”技术作出奠基性贡献的奥利弗·史密西斯做出了更多的基因敲除，包括美国著名的“囊性纤维跨膜调节蛋白和血红蛋白基因”等。3人中马丁·埃文斯最年轻，1981年，刚刚年届不惑的马丁·埃文斯和同事从小鼠胚胎中第一次成功分离出未分化的胚胎干细胞，为“基因靶向”技术提供了施展本领的平台。另据悉，3位科学家曾于2001年共同获得美国的一个重要奖项“LASKER”奖。获得过该奖的科学家中有近七成后来成为诺贝尔奖得主，因此该奖被看做为诺奖的“预演”。 胚胎干细胞研究成果在今年的诺贝尔生理学或医学奖中占据了1/3的份量。我国著名血液病和干细胞研究专家陆道培院士、中国医科院实验血液学国家重点实验室主任韩忠朝教授等认为，马丁·埃文斯的获奖，再次彰显胚胎干细胞研究突破是20世纪最重要的科学贡献之一。虽然目前胚胎干细胞相关研究（如克隆器官和组织）离临床实际应用还有相当长的一段距离，但是目前世界各国都在对这方面的研究“添砖加瓦”。未来10年内，由胚胎干细胞研究专家独享诺奖也不是没有可能。 我国相关研究取得初步进展 经过20多年的发展，基因打靶技术的基本原则未变，但是操作对象和方法都“丰满”了许多，对象除应用最多的小鼠外，还有果蝇、细菌和猪、羊等。方法除最经典的基因敲除外，还包括基因敲入（将正常基因引入基因组中置换突变基因以达到靶向基因治疗的目的）、点突变引人、缺失突变、染色体组大片段删除等。迄今全世界科学家利用基因打靶技术已经对上万种基因的功能进行了研究，由此催生出新的药物（如癌基因靶向治疗药物）以及新的疾病治疗方法（如血友病基因治疗方法）等。 据杨晓介绍，在我国，基因打靶技术从“八五”、“九五”时期开始有一些尝试，真正成功开展是在上世纪90年代末到本世纪初，先后有三四家实验室成功地建立了稳定的小鼠基因敲除研究的技术平台。近年来，基因打靶相关领域的研究在国家自然科学基金、国家“863”计划、国家“973”计划、国家重大科学研究计划等支持下已取得初步进展，研制出数十种基因敲除和条件基因敲除的小鼠模型，揭示了多个基因在胚胎发育、组织器官形成以及抑制疾病发生等方面的功能。虽然大部分新研制的基因敲除小鼠仍在分析当中，但已有部分利用基因敲入和条件基因剔除技术研制成功的肝细胞癌、骨骼发育异常、毛发脱落和皮肤癌、食管癌、心肌肥厚等多种重要人类疾病的小鼠模型，已在重要的国际专业杂志上发表，为人类疾病的分子机理研究以及新的治疗药物和方案的研发提供了宝贵的新的“替身”。 从去年开始，国家“十一五”支撑计划对基因靶向研究加大了投入。南京大学国家遗传工程小鼠资源库、上海南方模式生物研究中心和军事医学科学院共同承担了该计划的相关项目，将在3年之内研制150种条件基因打靶小鼠以及20种组织特异性Cre重组酶转基因小鼠。 专家提出，目前我国的相关研究需要进一步加强人才培养和资金投入，进一步开展小鼠和其他模式生物基因打靶相关理论和新技术的研究应用，促进基因打靶技术和其他基因功能研究技术的整合，并建立基因敲除小鼠的共享机制，促进基因敲除小鼠在我国生物医学研究中的进一步应用。 10月8日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2007年诺贝尔生理学或医学奖授予（从左至右）英国人马丁·埃文斯、美国人马里奥·卡佩基和奥利弗·史密斯，因为他们在改造活体内特定基因的“基因靶向”技术等方面作出了奠基性贡献。 新华社记者朱莲谊摄
