近日，国际著名杂志《细胞》子刊《结构》（Structure）报道了中科院上海生科院生化与细胞所丁建平组、周金秋组关于MHF复合物的最新研究成果。
范可尼贫血症（Fanconi anemia，FA）是一种遗传性血液系统疾病，患者除骨髓造血功能障碍导致全血细胞减少外，还伴有多发性先天畸形，并易患多种癌症。范可尼贫血症特征之一为细胞染色体的不稳定性，已有研究结果表明，直接参与DNA损伤修复过程的13个FANC蛋白和两个FAAP蛋白与FA的发生相关。最近新发现两个蛋白MHF1和MHF2所形成的复合物能促进FANCM对DNA的结合，MHF复合物、FANCM以及DNA的结合为下游FANCD2发挥功能，继而完成DNA链内交联损伤修复所必需。此外，研究表明MHF复合物在动粒组装过程中也发挥十分重要的作用。
丁建平组博士生杨荟等人解析了酵母源MHF复合物的晶体结构。结构分析和生化数据表明，MHF1和MHF2都呈现出经典的组蛋白折叠（histone fold）结构，MHF1和MHF2形成1：1的异源四聚体，四聚体的结构与组蛋白(H3-H4)2结构非常相似。通过结构比较和序列保守性分析，发现MHF1的L2环区氨基酸序列在各物种中比较保守，并且这一区域的结构与H3的相应结构在氨基酸组成、侧链走向和整体构象上都非常相似，提示该区域的功能可能与H3中相应区域类似，也参与DNA的结合。MHF复合物中含有两个MHF1-MHF2异源二聚体，通过其中两个MHF1分子的a螺旋a2、a3和环区L3相互作用，组装成异源四聚体；异源四聚体界面上参与亲水和疏水相互作用的氨基酸都十分保守。
进一步的生化数据和突变体酵母表型分析结果显示，MHF复合物四聚体的形成对其在DNA修复过程中的生物学功能至关重要。
这一研究成果将有助于人们进一步理解MHF复合物发挥DNA修复功能的分子机制。
该项工作得到科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的经费支持。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.str.2011.12.012
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Saccharomyces Cerevisiae MHF Complex Structurally Resembles the Histones (H3-H4)2 Heterotetramer and Functions as a Heterotetramer
Hui Yang1, 2, Tianlong Zhang1, Ye Tao1, 2, Lijing Wu1, 2, Hong-tao Li1, Jin-qiu Zhou1, Chen Zhong1, Jianping Ding1, ,
Fanconi anemia (FA) is a chromosomal instability disorder associated with deficiencies in the Fanconi anemia complementation group (FANC) network. A complex consisting of FANCM-associated histone-fold proteins 1 and 2 (MHF1 and MHF2) has been shown to act cooperatively with FANCM in DNA damage repair in the FA pathway. Here we report the structure of Saccharomyces cerevisiae MHF complex in which MHF1 and MHF2 assume a typical histone fold, and the complex has a heterotetrameric architecture similar to that of the histones (H3-H4)2 heterotetramer. Loop L2 of MHF1 is probably involved in DNA binding, and loop L3 and helices α2 and α3 of one MHF1 subunit interact with those of the other to form two heterotetramer interfaces. Further genetic data demonstrate that the heterotetramer assembly is essential for the function of the complex in DNA repair. These results provide, to the best of our knowledge, new mechanistic insights into the function of the MHF complex.
