宾夕法尼亚大学的研究人员日前发现,一种耐抗生素细菌可通过改变基因构成的方式躲避多种抗生素作用,并首次详细描述了该机制的作用过程。该研究被认为是药物研发的关键步骤,有助于开发出能对付“超级细菌”的新药。相关论文4月28日在线发表于科学快递网站上。
宾夕法尼亚大学化学系与分子生物学系副教授斯奎尔·布克领导的研究团队瞄准了一种由非人类病原体葡萄球菌sciuri进化而成的超级细菌中发现的蛋白质Cfr。他们通过基因交叉,让Cfr进入人类鼻子和皮肤中普遍存在的另一种葡萄球菌aureus。对从美国、墨西哥、巴西、西班牙、意大利和爱尔兰等不同国家分离的葡萄球菌aureus的研究中发现,Cfr基因能有效抵抗7种抗生素。这表明,拥有Cfr基因的细菌有着明显的进化优势。
布克解释说,Cfr基因合成的蛋白质在细菌耐抗生素机制中发挥重要作用。它能很容易从非人类病原体传播给其他能感染人的细菌类型。可感染多种耐抗生素细菌。
细菌细胞中有一种核糖体,能制造各种蛋白质供细菌生存所需。抗生素能与该核糖体结合,通过扰乱核糖体的功能杀死细菌。这一过程正是通过甲基化作用来实现的。所谓甲基化作用是指,酶在核苷酸(DNA和RNA的结构单位)的特定位置加上一个小分子标记的过程。
布克和同事继续对Cfr蛋白的甲基化过程进行了详细研究,获得了从分子水平上反映甲基化作用化学机制的清晰三维图像。Cfr蛋白通过甲基化作用,能给核糖体贴上与抗生素结合的分子标记,却不会扰乱其功能。其在核苷酸上附加分子标记的特殊位置跟其他常规标记位置不同,使其具有能抵抗一般化学方法修改的性质。正是通过这种作用,细菌进化出了非常聪明的抵抗抗生素的机制。
布克指出,知道了细菌细胞如何躲避多种抗生素的特殊机制,就可以设计出新化合物来扰乱这一过程,让常规的抗生素发挥作用。(生物谷Bioon.com)
生物谷推荐原文出处:
Science, 2011; DOI: 10.1126/science.1200877
A Radically Different Mechanism for S-Adenosylmethionine-Dependent Methyltransferases
T. L. Grove, J. S. Benner, M. I. Radle, J. H. Ahlum, B. J. Landgraf, C. Krebs, S. J. Booker
Abstract
Methylation of small molecules and macromolecules is crucial in metabolism, cell signaling, and epigenetic programming and is most often achieved by S-adenosylmethionine (SAM)–dependent methyltransferases. Most employ an SN2 mechanism to methylate nucleophilic sites on their substrates, but recently, radical SAM enzymes have been identified that methylate carbon atoms that are not inherently nucleophilic via the intermediacy of a 5′-deoxyadenosyl 5′-radical. We have determined the mechanisms of two such reactions targeting the sp2-hybridized carbons at positions 2 and 8 of adenosine 2503 in 23S ribosomal RNA, catalyzed by RlmN and Cfr, respectively. In neither case is a methyl group transferred directly from SAM to the RNA; rather, both reactions proceed by a ping-pong mechanism involving intermediate methylation of a conserved cysteine residue.