来自北京生命科学研究所，浙江大学的研究人员发表了题为“Structurally Distinct Bacterial TBC-like GAPs Link Arf GTPase to Rab1 Inactivation to Counteract Host Defenses”的文章，揭示出了一种针对细胞囊泡运输关键因子：Rab GTPases的病原菌作用机制，这将有助于理解感染和致病的分子机理，相关成果公布在Cell杂志上。
文章的通讯作者是北京生命科学研究所邵峰研究员，以及浙江大学朱永群教授。
Rab家族是Ras超家族的成员，也称为Rab GTPase。在人类基因组中有至少60个Rab基因，并且从酵母到人类，许多Rab GTPases都是保守性的。不同的Rab GTPases定位于特殊细胞内膜的胞质面，能作为膜运输途径中不同步骤的调控因子。由于这些作用因子是以GTP结合的形式存在，因此可以召集特定的效应蛋白聚集在膜上，这样Rab GTPases就嫩调控囊泡的形成，肌动蛋白和微管蛋白相关囊泡的运输和膜融合。
对于病原体来说，Rab GTPases也是液泡生活（vacuole-living）的细菌病原体一个常见的攻击目标。在这篇文章中，研究人员发现细菌的相关效应因子，包括非液泡性福氏志贺氏菌中的VirAl，以及细胞外致病性大肠杆菌EPEC的EspG，能通过环绕TBC样双指结构域，表现出强RabGAP活性。
研究人员发现由VirA/EspG引发的Rab1的特异性失活，会导致内质网向高尔基体转运出现问题，福氏志贺氏菌在宿主细胞内的生存也需要VirginiaA TBC样 GAP活性，这能帮助细菌逃脱自噬细胞介导的宿主防御攻势。而由EspG引发的Rab1失活还会严重阻碍宿主的分泌途径，从而导致分泌细胞无法分泌白细胞介素8。
除此之外，研究人员还分析了VirA/EspG-Rab1-GDP 氟化铝复合物的晶体结构，从而揭示出TBC样对精氨酸和谷氨酰胺手指残基的催化作用，并提出了一种不同于TBC结构域的3D框架。
ARF6-EspG-RAB1三元复合物的结构也指出这是一种致病信号复合物，能够连通宿主Arf信号到Rab1失活。VirA/ EspG结构上的差异也进一步指出了一种可能，即在对抗不同的宿主防御时，TBC样 RabGAP效应因子广泛存在。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2012.06.050
PMC:
PMID:
Structurally Distinct Bacterial TBC-like GAPs Link Arf GTPase to Rab1 Inactivation to Counteract Host Defenses
Na Dong1, 3, Yongqun Zhu2, 3, , , Qiuhe Lu1, Liyan Hu1, Yuqing Zheng1 and Feng Shao1, ,
Rab GTPases are frequent targets of vacuole-living bacterial pathogens for appropriate trafficking of the vacuole. Here we discover that bacterial effectors including VirA from nonvacuole Shigella flexneri and EspG from extracellular Enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) harbor TBC-like dual-finger motifs and exhibits potent RabGAP activities. Specific inactivation of Rab1 by VirA/EspG disrupts ER-to-Golgi trafficking. S. flexneri intracellular persistence requires VirA TBC-like GAP activity that mediates bacterial escape from autophagy-mediated host defense. Rab1 inactivation by EspG severely blocks host secretory pathway, resulting in inhibited interleukin-8 secretion from infected cells. Crystal structures of VirA/EspG-Rab1-GDP-aluminum fluoride complexes highlight TBC-like catalytic role for the arginine and glutamine finger residues and reveal a 3D architecture distinct from that of the TBC domain. Structure of Arf6-EspG-Rab1 ternary complex illustrates a pathogenic signaling complex that rewires host Arf signaling to Rab1 inactivation. Structural distinctions of VirA/EspG further predict a possible extensive presence of TBC-like RabGAP effectors in counteracting various host defenses.
