在过去的二十年里，伴随着纳米技术的迅速发展，科学家一直致力于开发能够显著提高药物的生物利用度的新型药物纳米载体或药物转运系统。这些药物纳米载体或药物转运系统需具备“智能性”，即不仅需要构筑规整有序的结构骨架实现高效地负载治疗药物，而且可以在人体内病理部位的特定环境刺激下能够靶向性地释放负载的药物，用于特定的治疗，从而有效地减轻药物对正常组织或细胞的伤害。
自从上个世纪60年代囊泡被发现以来，由于其独特的空腔能够包封药物，因此，囊泡已经被广泛地应用于纳米载体或药物转运系统的研究中。在囊泡的构建方面，具有刺激响应性质的超分子两亲体构建模块在发展刺激响应的纳米载体或药物转运系统方面有着更好的前景，因为该超分子两亲体具有较好的“智能性”，实现人体内特定药物释放的功能。
迄今为止，仅少数研究报道了基于主客体之间相互作用的超分子两亲体构筑的囊泡，并用于药物纳米载体或药物转运系统的就更加缺乏。因此，基于主客体作用形成的超分子两亲体构建具有刺激响应的“智能”超分子囊泡在生物医学，特别是药物转运方面具有重要的作用。
此外，在药物转运系统中能够引发超分子囊泡释放药物的最理想的刺激因素是来自生物体本身，尤其是来自癌细胞不同于正常细胞所特有的环境因素，比如众所周知的癌细胞的pH值明显小于正常细胞的pH值。所以，构建新型超分子两亲体组装的具有pH响应性的超分子囊泡，实现正常细胞pH值环境下负载药物，不释放药物，而到达癌细胞偏酸性环境下迅速释放抗癌药物的转运显得尤为重要。
由对苯二酚或对苯二酚醚对位桥联形成的柱芳烃是一类新型的超分子大环主体化合物，由于其独特的刚性且对称的柱状结构，使得柱芳烃作为大环主体可以选择性识别不同类型的客体分子。因此，柱芳烃在构筑各种有趣的诸如纳米材料、化学传感器、跨膜通道和超分子聚合物等超分子体系方面引起了广泛的关注。
最近，南京大学介观化学教育部重点实验室、化学化工学院有机化学学科超分子化学和智能材料课题组王乐勇教授和潘毅教授成功地构建了基于水溶性柱[6]芳烃和二茂铁衍生物包结络合作用的新型超分子囊泡，并首次实现了pH调控的超分子囊泡体系应用于药物转运系统。相关研究论文近日以文章形式发表在《美国化学会志》上。
该课题组研究人员深入地研究了新型超分子组装体，并成功实现了其构建的超分子囊泡用于抗癌药物的转运。研究发现，二茂铁衍生物——N-1-癸基-二茂铁甲胺（G）可以在水中与水溶性柱柱[6]芳烃(WP6)借助疏水与主客体作用形成稳定的超分子两亲体，该两亲体在水中可以进一步自组装成具有pH响应的超分子囊泡，可以通过调节溶液的pH值实现囊泡可逆的形成与崩解，从而实现抗癌药物米托蒽醌（MTZ）的转运。
因此，在这项研究中，研究人员首次实现了将基于柱芳烃的超分子囊泡用于抗癌药物的转运，即该新型超分子囊泡可以高效地负载抗癌药物MTZ，在人体正常生理环境下不释放药物，而在癌细胞偏酸性环境中可以实现抗癌药物的快速释放，这一点对于开发高效的抗癌药物转运系统有着非常重要的意义。更重要的是，细胞毒性实验表明这种载药的超分子囊泡可以有效地进行细胞内药物的转运，实现其对正常细胞的低毒性，而达到显著灭杀癌细胞的效果。
该课题研究得到了科技部重大研究计划科学基金和国家自然科学基金的支持。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1021/ja405014r
PMC:
PMID:
pH-Responsive Supramolecular Vesicles Based on Water-Soluble Pillar[6]arene and Ferrocene Derivative for Drug Delivery
Qunpeng Duan †, Yu Cao †, Yan Li ‡, Xiaoyu Hu †, Tangxin Xiao †, Chen Lin †, Yi Pan †, and Leyong Wang *†
The drug delivery system based on supramolecular vesicles that were self-assembled by a novel host–guest inclusion complex between a water-soluble pillar[6]arene (WP6) and hydrophobic ferrocene derivative in water has been developed. The inclusion complexation between WP6 and ferrocene derivative in water was studied by 1H NMR, UV–vis, and fluorescence spectroscopy, which showed a high binding constant of (1.27 ± 0.42) × 105 M–1 with 1:1 binding stoichiometry. This resulting inclusion complex could self-assemble into supramolecular vesicles that displayed a significant pH-responsive behavior in aqueous solution, which were investigated by fluorescent probe technique, dynamic laser scattering, and transmission electron microscopy. Furthermore, the drug loading and in vitro drug release studies demonstrated that these supramolecular vesicles were able to encapsulate mitoxantrone (MTZ) to achieve MTZ-loaded vesicles, which particularly showed rapid MTZ release at low-pH environment. More importantly, the cellular uptake of these pH-responsive MTZ-loaded vesicles by cancer cells was observed by living cell imaging techniques, and their cytotoxicity assay indicated that unloaded vesicles had low toxicity to normal cells, which could dramatically reduce the toxicity of MTZ upon loading of MTZ. Meanwhile, MTZ-loaded vesicles exhibited comparable anticancer activity in vitro as free MTZ to cancer cells under examined conditions. This study suggests that such supramolecular vesicles have great potential as controlled drug delivery systems.
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