来自加州大学圣地亚哥分校医学院和武汉大学的科学家们在新研究中证实：抑制普通成纤维细胞的单个蛋白，即足以直接将细胞转化为功能性神经元。这些研究结果有可能对神经退行性疾病，如亨廷顿氏病、帕金森氏病和阿尔茨海默氏症等，开发新疗法产生深远的影响。相关论文发表在《细胞》（Cell）杂志上。
诱导多能干细胞成为几乎所有细胞类型，是大量不同的治疗尝试及努力中极重要的一步。近年来，科学家们在这方面的能力得到了显着提高。新研究将焦点放在了一种称作PTB的蛋白令人惊讶和独特的作用上。长久以来人们都知道作为一种RNA结合蛋白，PTB在选择性RNA剪接中起重要作用。在新研究中，科学家们通过体外实验发现，这一蛋白在与某一microRNA有关的反馈回路中发挥了特别的调控作用。
microRNA是一类调控人类高达60%的基因表达的小分子。目前，科学家们已经发现了大约有800种miRNAs，并在不同程度上确定了它们的特征。其中有一种名为miR-124的miRNA，在大脑发育过程中特异地调控了PTB的水平。
研究人员发现当不同细胞类型中的PTB耗尽时，它们会变成神经元样细胞或甚至是功能性神经元，这是一个意料之外的效应。他们确定，PTB蛋白在一个复杂的回路中发挥了功能。这一复杂回路也与一组称作REST的转录因子有关，众所周知REST可以沉默非神经元细胞中的神经元基因表达。
课题领头人、加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学教授傅向东（Xiang-Dong Fu）表示，目前尚不清楚是哪些神经元信号或其他信号开启了这一回路，原理上它可以发生在这一环路的任何一点。然而，在细胞中人为操纵PTB的水平，诱导细胞变成神经元，为科学家们寻找各种神经退行性疾病的新疗法提供了诱人的可能性。
据估计，每4个美国人中就有1人在其一生中将会患上一种神经退行性疾病，或是阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、多发性硬化症或是肌萎缩侧索硬化症。
傅向东说：“所有这些疾病目前都无法治愈。现有的治疗只是侧重试图保护神经元或是减慢退化速度。人们一直在致力实现用胚胎干细胞替代损失神经元，但当前仍存在许多的挑战，包括如外源DNA的使用等问题，事实上，这是一个非常复杂的过程，且效率低下。”
傅向东解释说，REST表达于除神经元之外的所有细胞中。PTB自身是miR-124的靶标，但同时也是这一microRNA攻击包括REST在内的其他细胞靶标的一个阻断物（break）。
在非神经细胞中，REST抑制miR-124，PTB驱动这一负反馈环。但在神经元诱导过程中，miR-124获得诱导，PTB减少；没有PTB作为阻断，REST会被分解；没有REST，会导致生成额外的miR-124。这一回路因此变成了一个正前馈（positive feed forward），可将非神经细胞转变成神经元。
“如果我们知道如何操纵PTB，其似乎是一种主要调控因子，我们或许最终能够避免一些问题，利用患者退化神经元附近的细胞来生成新神经元，”傅向东说。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.cell.2012.11.045
PMC:
PMID:
Direct Conversion of Fibroblasts to Neurons by Reprogramming PTB-Regulated MicroRNA Circuits
Yuanchao Xue, Kunfu Ouyang, Jie Huang, Yu Zhou, Hong Ouyang, Hairi Li, Gang Wang, Qijia Wu, Chaoliang Wei, Yanzhen Bi, Li Jiang, Zhiqiang Cai, Hui Sun, Kang Zhang, Yi Zhang, Ju Chen, Xiang-Dong Fu
The induction of pluripotency or trans-differentiation of one cell type to another can be accomplished with cell-lineage-specific transcription factors. Here, we report that repression of a single RNA binding polypyrimidine-tract-binding (PTB) protein, which occurs during normal brain development via the action of miR-124, is sufficient to induce trans-differentiation of fibroblasts into functional neurons. Besides its traditional role in regulated splicing, we show that PTB has a previously undocumented function in the regulation of microRNA functions, suppressing or enhancing microRNA targeting by competitive binding on target mRNA or altering local RNA secondary structure. A key event during neuronal induction is the relief of PTB-mediated blockage of microRNA action on multiple components of the REST complex, thereby derepressing a large array of neuronal genes, including miR-124 and multiple neuronal-specific transcription factors, in nonneuronal cells. This converts a negative feedback loop to a positive one to elicit cellular reprogramming to the neuronal lineage.
