2012年9月12日 讯 /生物谷BIOON/ --在一项新研究中，来自美国威尔康乃尔医学院的研究人员将两种已获得美国食品与药物管理局(FDA)批准的药物组合使用，从而可能提供一种新的且强大的对抗血管异常生长方面的疾病，如癌症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性和类风湿性关节炎。
他们的研究刊登在9月11日那期Developmental Cell期刊上，是第一次证实蛋白鞘氨醇- 1-磷酸受体-1(sphingosine 1-phosphate receptor-1, S1P1)在血管新生中发挥着关键性作用。之前已知调节免疫系统功能的S1P1是已获FDA批准的药物芬戈莫德(fingolimod)的靶标。芬戈莫德被用来治疗由自身免疫反应而引发的神经疾病，即多发性硬化症。
研究人员已发现S1P1与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)肩并肩相互协作，从而促进血管生长。VEGF是很多不同抗癌药物的作用靶标。
论文通信作者Timothy Hla博士说，“血管新生在很多疾病是异常的。靶向S1P1和VEGF可能要比只使用VEGF抑制剂更加有效地治疗疾病。”
Hla博士是最先鉴定出S1P1是一种关键性的血管新生反应性基因。他也已成功地克隆和描述了这个受体。在这项研究中，研究人员证实当新的血管网络形成时，由此产生的血液流动激活血管内皮细胞表面上的S1P1，并把信号传递到这些细胞内部从而让新形成的血管网络稳定化。
Hla博士说，“S1P1分子就像一根天线一样，能够检测血液流动。如果血液流动降低，那么正常的S1P1信号通路被打断，这就让形成的血管不稳定化，从而导致血管内皮经历一种炎性过程。这在很多具有异常血管的疾病中都发生，包括非风湿性关节炎、牛皮癣和甚至癌症。”
在他们的实验室研究中，研究人员发现阻断S1P1导致血管内皮功能异常和血管生长异常。抑制S1P1导致新形成的血管产生泄漏而变得不稳定。因此阻断S1P1可能有助于切断给癌性肿瘤提供资源的血液供应。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1016/j.devcel.2012.07.015
PMC:
PMID:
Flow-Regulated Endothelial S1P Receptor-1 Signaling Sustains Vascular Development
Bongnam Jung, Hideru Obinata, Sylvain Galvani, Karen Mendelson, Bi-sen Ding, Athanasia Skoura, Bernd Kinzel, Volker Brinkmann, Shahin Rafii, Todd Evans, Timothy Hla
During angiogenesis, nascent vascular sprouts fuse to form vascular networks, enabling efficient circulation. Mechanisms that stabilize the vascular plexus are not well understood. Sphingosine 1-phosphate (S1P) is a blood-borne lipid mediator implicated in the regulation of vascular and immune systems. Here we describe a mechanism by which the G protein-coupled S1P receptor-1 (S1P1) stabilizes the primary vascular network. A gradient of S1P1 expression from the mature regions of the vascular network to the growing vascular front was observed. In the absence of endothelial S1P1, adherens junctions are destabilized, barrier function is breached, and flow is perturbed, resulting in abnormal vascular hypersprouting. Interestingly, S1P1 responds to S1P as well as laminar shear stress to transduce flow-mediated signaling in endothelial cells both in vitro and in vivo. These data demonstrate that blood flow and circulating S1P activate endothelial S1P1 to stabilize blood vessels in development and homeostasis.
