近日，国际著名杂志Nature Communications在线刊登了来自上海交通大学，新加坡分子与细胞生物学研究院等处研究人员的最新研究成果“A crucial role for bone morphogenetic protein-Smad1 signalling in the DNA damage response，”文章中，研究者发现一种与胚胎发育密切相关的信号通路，在DNA损伤应答，以及癌症发生机理中也扮演了重要的角色。
文章的通讯作者是上海交通大学长江学者李保界教授，李保界教授曾先后于美国HHMI，癌症研究院等机构进修工作，2001至2006任新加坡国立分子与细胞生物研究院实验室主任，2009年任上海交通大学特聘教授。参与这项研究的还包括上海交大贺林院士，清华大学陈烨光教授，以及中科院上海营养研究院谢东研究员等。
在生命过程中， 外界环境和生物体内部的因素都经常会导致DNA分子的损伤或改变，如果DNA的损伤或遗传信息的改变不能更正，就可能影响体细胞的功能或生存，对生殖细胞的损伤或改变则可能影响到后代。
而且DNA损伤应答机制与癌症的发生发展及衰老密切相关。我们机体无时无刻不在遭受各种DNA损伤因子的攻击，内源性因素如代谢中间产物的自由基，外源性因素如太阳光中的紫外线等，都能对细胞基因组DNA造成损伤。但是这种应答如何整合细胞环境因素，科学家们了解的还并不清楚。
在这篇文章中，研究人员发现在胚胎发育，以及组织动态平衡中必需的BMP-Smad1途径，在DNA损伤应答，以及癌症发生机理中也扮演了重要的角色。BMP信号是调控胚胎发育的重要信号通路之一，该信号途径的异常会导致胚胎发育的紊乱或癌症的发生。
研究人员发现在出现基因毒应激(genotoxic stress)的情况下，Atm能磷酸化细胞核中BMP活性Smad1，从而干扰Smad1与担保磷酸化酶PPM1A，导致Smad1活性的增加，以及数量的增多。之后这一作用因子又与p53相互作用，抑制Mdm2介导的p53泛素化和降解，调控细胞增殖和生存。
除此之外，研究人员还在食管癌和胃癌样品中，分别发现了增强的Smad1 S239磷酸化作用，以及引起S239替换的Smad1突变，这些发现说明BMP-Smad1信号途径参与了DNA损伤应答，并且这种信号作用是通过Atm-p53途径完成的，从而提出了一种BMP-Smad1途径功能丧失会导致肿瘤发生，比如幼年性息肉（juvenile polyposis，以及Cowden综合征（Cowden syndromes）的新机制。
幼年性息肉属炎症性息肉，多见于儿童，几乎全发生于直肠、乙状结肠，息肉为单发性平滑圆形结节，由大小不等的增生腺体及富于血管与炎性细胞浸润的纤维间质组成。一般认为幼年性息肉病常染色体显性遗传性疾病。
Cowden综合征又称多发性错构瘤综合征，是一种少见的遗传性疾病。错构瘤这一术语是1904年由Albrecht首次使用，意思是在发育中出现错误而形成的肿瘤。此种息肉可以是正常组织的异构现象，有一种或几种组织过度生长的肿瘤。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ncomms1832
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PMID:
A crucial role for bone morphogenetic protein-Smad1 signalling in the DNA damage response
Jenny Fung Ling Chau, Deyong Jia, Zhongfeng Wang, Zhi Liu, Yuanyu Hu, Xin Zhang, Hao Jia, Keng Po Lai, Wai Fook Leong, Bi Jin Au, Yuji Mishina, Ye-Guang Chen, Christine Biondi, Elizabeth Robertson, Dong Xie, Huijuan Liu, Lin He, Xueying Wang, Qiang Yu & Baojie Li
DNA damage and the elicited cellular response underlie the etiology of tumorigenesis and ageing. Yet, how this response integrates inputs from cells' environmental cues remains underexplored. Here we report that the BMP-Smad1 pathway, which is essential for embryonic development and tissue homeostasis, has an important role in the DNA damage response and oncogenesis. On genotoxic stress, Atm phosphorylates BMPs-activated Smad1 in the nucleus on S239, which disrupts Smad1 interaction with protein phosphatase PPM1A, leading to enhanced activation and upregulation of Smad1. Smad1 then interacts with p53 and inhibits Mdm2-mediated p53 ubiquitination and degradation to regulate cell proliferation and survival. Enhanced Smad1 S239 phosphorylation, and Smad1 mutations causing S239 substitution were detected in oesophageal and gastric cancer samples, respectively. These findings suggest that BMP-Smad1 signalling participates in the DNA damage response via the Atm-p53 pathway, thus providing a molecular mechanism whereby BMP-Smad1 loss-of-function leads to tumorigenesis, for example, juvenile polyposis and Cowden syndromes.
