中国危重病急救医学2003年2月第15卷第2期(123) 刘辉(综述)，姚咏明(审校)
(解放军第三○四医院烧伤研究所,北京100037)
关键词：Janus激酶；细胞信号转导反转录激活子；抑制剂；信号转导?
细胞信号转导的Janus激酶细胞信号转导及转录活化因子(Janus kinase - signal transd ucer and activator of transcription,JAKs-STATs)通路是当前细胞因子研究 领域的热点 ，许多细胞因子和多数造血生长因子均通过此途径完成细胞信号传递过程，它还是多种炎症 介质的重要信号交汇(cross-talk)和调控系统之一。一般情况下，细胞因子通 过与细胞因子 受体结合而活化JAKs激酶，JAKs活化后激活STATs，活化的STATs进入细胞核中调控基因表达 。JA Ks-STATs家族由多个成员组成，并可能与其他信号转导通路相互影响，在调节 机体的免疫、 炎症反应过程中发挥着极为重要的作用〔1,2〕。现简要介绍JAKs-S TATs家族的构成，重点论述其特异性及非特异性抑制剂的基础与应用研究进展。?
1JAKs和STATs家族及其结构特点?
JAKs-STATs信号转导通路是人们在研究干扰素（IFN-α、IFN-γ）对培养细胞基因转录的诱 导作用时发现的，它们都属于多成员家族。JAKs家族是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK )，其分子质量为120~130 ku，有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2等4个成员。该 家族中的成员由7个 功能域构成(如图1所示〔2〕)，Kanus激酶同源域(JH，JAK homology region)为JAK 激酶同源域，JH1是有PTK催 化活性的激酶功能域；JH2为激酶样功能域,由于缺乏激酶活化所必需的氨基酸残基而没有激 酶活性，同时是与STATs结合的部位，还可能是一些未知类型底物的催化基团〔3〕 。JAKs与其他的PTK不同，其结构内无Src癌基因同源域(SH)。?
STAT是一种DNA结合蛋白，结构中含有SH2、SH3功能域。STATs家族共有7个 成员，即STAT1、 STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。该家族成员的功能域构成如图2所示 〔3〕，其中C端的酪氨酸磷酸化(Tyr-P)有助于形成同源或异源二聚体。 STATs形成二聚体 后进入细胞核内与特异的DNA序列及转录因子结合,调节靶基因的转录〔4〕。?
2JAKs-STATs途径信号转导的基本过程?
研究证实，JAKs主要由细胞因子受体超家族活化。细胞因子与细胞因子受体结合后，其受体 的胞内部分发生二聚体化，JAKs与二聚体化受体的box功能区结合并发生磷酸化而激活。活 化的JAKs进一步诱发二聚体受体复合物周围的PTK底物活化，包括细胞因子受体型PTK、JAKs 家族成员和STATs等。?
STATs是JAKs激酶底物，同时也是一种含SH2功能域的DNA结合蛋白。STATs可通过SH2功能域 与二聚体受体复合物的酪氨酸位点以及JAKs上的KLD功能区域结合。STATs的y功能域在JAKs 的 作用下发生Tyr-P，STATs被激活。胞浆内活化的STATs通过SH2功能域形成同源 或异源二聚体 ，如SIF-A（STAT3和P48等构成）、SIF-B（STAT3-STA T1）、SIF-C（STAT1-STAT1）等。这 些二聚体通过特定的机制移位到细胞核内并进一步结合到相应靶基因的启动子上，启动基因 表达〔3〕。JAKs-STATs作为细胞因子受体介导的主要信号转导途径，参 与了多种免疫和造血细胞的发育、分化、成熟、凋亡和功能表达过程。?
3 JAKs和STATs抑制剂以及其作用机制?
3.1 特异性抑制剂：?
3.1.1α-氰基-（3，4-羟基）N-苄苯乙烯胺 (AG490)：AG490是JAK2的特异性拮抗剂，是 一种PTK抑制物〔5〕。在体外试验中,许多报道是通过AG490来研究JAK2的信号转导及 调控作用 。有资料证实，人脐静脉内皮细胞在可溶性白介素-6(IL-6)受体α 的诱导下可表达生长相关癌 基因蛋白α，将AG490作用于人脐静脉内皮细胞，能特异性阻断JAK2信号转导通路〔6〕 ，发现 内皮细胞中生长相关癌基因蛋白α的表达受到抑制。由此证明了JAK2信号转导通路参与了人 脐静脉内皮细胞中生长相关癌基因蛋白α表达的调控。AG490还可通过阻断由IL-6 介导的JAK2活化抑制骨髓瘤细胞增殖,诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。体内实验中，AG490通 过抑制JAK2活化影响淋巴细胞增殖，可诱导白血病细胞凋亡。因此，AG490作为一种抗肿瘤 药物已用于临床治疗白血病。?
3.1.2 4-（4'-羟苯基）-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉（WHI-P131）：据报道WHI-P131是JAK3的特 异性抑制剂〔7〕。WHI-P131可以与JAK3的活性部位特异性结合，阻 断其催化活性。JAK3催化 基团上有一关键残基为天冬氨酸-967（Asp-967），WHI-P131化学结构中苯环上的羟基能够与A sp-967相互作用，进一步增强WHI-P131与JAK3结合，抑制JAK3活 性，但WHI-P131对JAK1、 JAK2及胰岛素受体激酶缺乏抑制效应。在抑制人白血病细胞增殖的体外实验中，只有WHI-P 131可以诱导产生凋亡的细胞DNA碎片；而不具有JAK3阻断作用的WHI-P131 结构类似物则不能 够诱导产生凋亡的细胞DNA碎片，证实WHI-P131是JAK3的特异性拮抗剂。同样， WHI-P131在 体内实验中对JAK3亦具有特异性阻断作用〔8〕。有人给IgE致敏的小鼠注射非毒性剂 量的WHI- P131，发现WHI-P131治疗组肥大细胞脱颗粒受到抑制，皮肤水肿明显减轻，系 统过敏反应导致的死亡率显著降低。?
3.1.3 12-十四酸佛波脂-13-乙酸 盐（phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）：PMA可 选择性地阻断由IFN-α诱导的Tyk2 Tyr-P〔9〕，PMA不 能抑制由IFN-α诱导的JAK1 Tyr-P。有的 研究者认为PMA可以激活一种酪氨酸磷酸酶，该酶可以选择性地作用于已磷酸化的酪氨酸激 酶2(Tyk2)。其 实验证据如下：首先酪氨酸磷酸酶拮抗剂钒酸盐可以解除PMA对Tyk2的抑制作用；再者PMA可 以使已经磷酸化的Tyk2去磷酸；此外，PMA不能改变细胞内Tyk2蛋白的水平，提示PMA不能降 解Tyk2蛋白。?
3.1.4 N-异戊酰-酪氨酰-亮氨酰基 -酪氨酸基A1（Tyrphostin A1）：
A1即是Tyr-P抑制剂A1。Ty rphostin A1的化学分子式为C11H8N2O，是Tyk2的特异性抑制剂。Tyrphostin A1 可特异性拮 抗IL-12诱导Tyk2磷酸化及活化，但不影响JAK2的激活。目前资料表明，Tyrp hostin A1是其他Tyr-P抑制剂的无活性类似物，对许多蛋白的Tyr-P无抑制作用 〔10〕。PTK抑制剂Tyrphos tin 51能抑制大鼠基底动脉平滑肌细胞中ATP诱导细胞内游离钙浓度升高，而无活性类似物T yrphostin A1不能抑制该效应，证实Tyrphostin 51是通过抑制蛋白Tyr-P来影 响细胞内游离 钙的。尽管Tyrphostin A1可特异性抑制Tyk2的活化，但其确切作用机制尚不清楚，有待于 进一步研究。?
3.1.5 氟达拉滨（Fludarabine）：是一种抗肿瘤药，同时也是STAT1的 特异性抑制剂〔11〕 。在体外实验中，将氟达拉滨、IL-2、IL-6与人外周血单核细胞一 起培养24 h，氟达拉滨 抑制了80%的STAT1活化，但不影响STAT5的活化，也不影响STAT2、STAT3、STAT6、ERK1、JA K1和Tyk2细胞蛋白水平。而且氟达拉滨能持久抑制STAT1的活性。用氟达拉滨处理人外周 血单核细胞48 h后，处理组细胞内STAT1水平仅为正常对照组的10%。在体实验显示，氟 达拉滨可抑制慢性淋巴细胞白血病患者体内STAT1活化，用药24 h后治疗组外周血单核 细胞 和自然杀伤细胞中STAT1抑制达90%。?
3.1.6 雷帕霉素（rapamycin）：是一种大环内酯类的免疫抑制剂，系ST AT3的特异性抑制 剂。已经证实STAT3只有在其酪氨酸基和丝氨酸基均被磷酸化时才具有最大的靶基因转录活 性。而雷帕霉素可以特异性阻断由睫状营养因子诱导STAT3的727位丝氨酸磷酸化(Tyr-P)，抑制STAT3活 性〔12〕。此外，雷帕霉素还可阻断人B细胞中由抗免疫球蛋白诱导的STAT3活化。
3.2 非特异性抑制剂：?
3.2.1 N-（4-三氟甲苯-2-2-氰-3-羟基丁烯酰胺，A77-1726）〔13〕：即免疫抑制药雷抑素（leflunomide）的一级代谢产物，是雷抑素的主要活性成分。在小鼠T细胞中，较高浓度 A77-1726能抑制IL-2诱导JAK1和JAK3 Tyr-P〔1 4〕。另外，A77-1726可以抑制核因子-κB(N F-κB)的活性，其抑制效应随时间和剂量增加而增强。研究证实，A77-1726能抑制由肿瘤 坏死因子-α(TNF-α)、佛波脂、内毒素、过氧化氢以及神经酰胺 等诱导的NF-κB活化。值得注 意的是，A77-1726具有一定的细胞毒性，它可通过两条途径抑制细胞增殖：即 低浓度时抑制 双氢乳酸脱氢酶活性而影响嘧啶的合成；较高浓度（50 μmol/L）则能下调IL-2诱导JAK1和JAK3 Tyr-P，并抑制IL-2受体β链的磷酸化。 ?
3.2.2 六甲撑二乙酰胺（hexamethy?lenebisacetamide，HMBA）： HMBA可暂时性（6 h内 ）抑制大鼠红白血病细胞内的JAK1、JAK2 Tyr-P，该抑制效应在14 h完全 消失〔15〕。STAT5 是JAK1和JAK2激酶底物，当HMBA抑制JAK1、JAK2活性后，STAT5的活化也完全被抑制。但HM BA在体内的抑制作用有待进一步证实。?
3.2.3 毛喉素（forskolin）：是一种腺苷酸环化酶激活剂，它可抑制骨 髓细胞系U266中I FN-β诱导JAK1、Tyk2以及IFN-α/β受体α链发生Tyr-P，并还能拮抗IFN-β诱导STAT1、STAT2 及丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)活化。而双脱氧毛喉素（dideoxyforskolin）则没有该作用， 它为毛喉素的结构类似物，不能激活腺苷酸环化酶。说明毛喉素可能通过激活腺苷酸环化酶 的机制抑制U266细胞JAK1、Tyk2以及IFN-α/β受体α链发生Tyr-P 。毛喉素是 蛋白激酶A（PKA）激活剂〔16〕，PKA具有丝氨酸及苏氨酸激酶活性，可特异性与I FN-α/β受体胞 浆 内区域相互作用，进一步激活JAKs。因此，毛喉素可能通过PKA 调节JAKs-STAT s通路的活化。?
3.2.4 姜黄素（curcumin/diferuloylmethane）：
姜黄素是一种从姜黄属植物中提取出来的食用色素，可以促进佛波脂生成，抑制肿瘤发 生，具有抗肿瘤的功效； 其分子式为1，7-二（4-羟基-3-苯甲氧 基）-1,6-十四烯-3,5-二酮〔17〕 。体外实验证明，姜黄素可抑制软骨细胞中制瘤蛋白M诱导 的STAT1磷酸化，并下调STAT1与DNA结合活性〔5〕，其作用机制为特异性阻断STAT1 的701位Ty r-P，从而抑制STAT1活化。但姜黄素不影响JAK1、JAK2、JAK3、MAPK (ERK1/2 及p38)的磷酸 化。 姜黄素能阻断Jurkat T细胞中MAPK (JNK)信号转导通路，因此还具 有很强的抗炎及抗氧化作用；此外还可抑制NF-κB和活化蛋白-1 的激活〔17〕，并阻断活化T细胞中IL-12诱导JAK2、Tyk2、STAT3、STAT 4 Tyr-P。?
3.2.5 除莠霉素A（herbimycin A）：除莠霉素A是一种PTK抑制剂,能阻断1型胰岛细胞中 STAT1与DNA的结合，还可影响NF-κB信号传导通路，并部分抑制肾小管源性细 胞中牛血清蛋白诱导NF-κB与DNA结合活性〔18〕。?
3.2.6四羟反式芪（piceatannol）：四羟反式芪为植物的次级天然产物，其分子式为3、4、3、5，-羟基-反式-苯乙烯，能抑制PTK。在体外实验中，四羟反式芪可阻断IFN-α诱 导 STAT3和STAT5 Tyr-P，并抑制IFN-α诱导JAK1和IFNAR1 Tyr-P，但对STAT1、STAT2磷酸化无 明显影响〔19〕。四羟反式芪还能特异性阻断Syk/ZAP70激酶家族成员，但并非通过 拮抗Syk/Z AP70激酶家族成员来影响STAT1或STAT3的活化。因为STAT3可在不表达Syk激酶的变异Jurkat 细胞中活化，而四羟反式芪仍可特异性阻断变异Jurkat细胞中STAT3活化。?
3.2.7 乙醇（ethanol）：Nguyen等〔20〕发现乙醇可有效抑制IF N-β或IFN-γ诱导的肝细胞 STAT1 Tyr-P，并对其作用机制进行了探讨。他们发现酪氨酸磷酸酶以及泛素-蛋白酶体途径 均未参与乙醇的抑制作用。
非选择性PTK钒酸钠不影响乙醇抑制STAT1 Tyr-P；同样 ，蛋白酶阻断剂也不能影响乙醇抑制STAT1的Tyr-P。乙醇可以增强肝细胞中IF N-β或IFN- γ诱导p42/44 MAPK的活化，并显著增强了蛋白激酶C的激活，而抑制蛋白激酶C的活性可以 拮抗乙醇对STAT1的抑制反应。这说明蛋白激酶C可能参与乙醇抑制STAT1的Tyr- P作用。?
3.2.8 染色木黄酮（genistein）：其分子式为5，7，4，- 三羟基异黄酮，是一种非特异性 PTK抑制剂。体外实验证明，联合使用AG490和染色木黄酮可阻断人MRC5结缔组织细胞中由二 价铜离子氧化低密度脂蛋白诱导JAK2、STAT1及STAT3的活化〔21〕。染色木黄酮还能 抑制STA T1和STAT3进入细胞核内与DNA结合，并竞争性阻断ATP与酪氨酸磷酸激酶结合〔 10〕，非竞争性阻断底物和酪氨酸磷酸激酶结合。?
4 JAKs及STATs抑制剂的应用?
JAKs-STATs途径广泛存在于机体内各种组织细胞内，尤其对淋巴细胞系的分化 、增殖、抗感 染具有重要作用，并参与多种炎症因子的相互作用和信号转导〔1,2〕。该通路的异 常活化与 多种疾病密切相关，寻找与筛选JAKs-STATs途径抑制剂能有助于深入研究JAK s-STATs的调控机制，进而为防治相关疾病提供新的药物及手段。?
4.1 JAKs-STATs途径抑制剂在肿瘤治疗方面的应用：
JAKs-STATs途径抑制剂属于PTK抑制剂，而该酶是癌基因蛋白和原癌蛋白家族 成员，在细胞 的正常以及非正常增生中起着重要作用。肿瘤的发生和生长都离不开PTK，因此，JAKs-STATs抑制剂通过拮抗PTK而抑制肿瘤的生长，具有明显的抗肿瘤效应。?
4.1.1 JAKs及STATs抑制剂用于血液肿瘤的治疗：①Marley 等 〔22〕比较了STI571、AG490 、法呢脂转位酶抑制剂（FTI）、IFN-α、全反式视磺酸（ATRA）等药物单独及 联合应用治疗 慢性髓性白血病的效果。结果表明，STI571+FTI、STI571+AG490以及IFN-α+AT RA具有协同 效应，能显著抑制白血病细胞克隆增殖，这3种组合对慢性髓性白血病疗效更佳。②已证实 ，HMBA可暂时性抑制鼠红白血病细胞内的JAK1、JAK2 Tyr-P〔15〕。JAK 1、JAK2活化是鼠红 白血病细胞增殖的必要条件，HMBA抑制白血病细胞JAK1、JAK2的活化，可诱导白血病细胞分 化，向良性转化。该结果初步提示JAKs抑制剂可能有助于人红白血病的临床治疗。③WHI - P131是JAK3特异性抑制剂〔12〕，能诱导JAK3表达阳性的人白血病细胞系NALM-6和LC1发生凋 亡。已经证实，WHI-P131能抑制许多白血病细胞系的克隆形成及增长。急性原 始淋巴细胞白 血病是儿童白血病中常见的病种，WHI-P131有可能成为急性原始淋巴细胞 白血病新药研发的基础。?
4.1.2 JAKs及STATs抑制剂用于神经系统和皮肤肿瘤的治疗：①JAKs-STATs途径可在肿 瘤细胞中活化，影响肿瘤细胞的分化。JAKs及STATs（除外JAK3和Tyk2）蛋白在人正常硬脑 膜和脑膜瘤细胞中均有表达，但脑膜瘤细胞中的表达量显著高于正常脑膜细胞〔23 〕。JA Ks和STATs家族蛋白可能是脑肿瘤细胞中重要的效应因子。如STAT3表达与肿瘤细胞分化程度 有一定联系，其持续活化可上调抗凋亡基因Bcl-Xl的表达，阻止细胞凋亡。 具有阿霉素耐 药性的神经母细胞瘤能分泌一种抗凋亡因子，可以激活STAT3，从而减少神经母细胞瘤凋亡 〔 24〕。有资料证实，STAT3持续活化与多种肿瘤的发生有关，头颈部鳞状细胞癌的发生也 与ST AT3活化密切相关〔25〕。但另一方面，IFNs必须通过激活JAKs-STATs途 径来发挥抗病毒和抗 细胞增生作用，IFN-α不能抑制JAKs-STATs信号转导通路失效的黑 色素瘤细胞的生长。②应 用JAKs及STATs抑制剂可干扰肿瘤细胞的信号转导，促进肿瘤细胞凋亡。AG490是JAK/STAT3 信号转导通路的抑制剂，能拮抗神经母细胞瘤细胞中STAT3活化，从而下调抗凋亡基因Bcl-X l的表达，促进肿瘤细胞在阿霉素的作用下凋亡。此外，STAT3蛋白在人口腔鳞状细胞癌细胞 中表达增高，使用STAT3抑制剂下调STAT3蛋白表达后，人口腔鳞状细胞癌细胞的生长受到显著抑制。?
4.2 JAKs-STATs途径抑制剂在脓毒症治疗方面的应用：
JAKs-STATs途径在脓毒症时活化，参与许多重要细胞因子（TNF-α 、IL-1、IL-10、IFN-γ等 ）的信号转导及调控，是它们共同的信号转导及调控通路之一。TNF-α、IL-1是脓毒症发病 中的重要致炎细胞因子，IL-10则为重要的抗炎细胞因子，可有效地抑制内毒 素诱导巨噬细胞 产生TNF-α，但IL-10必须通过JAK1和STAT3才能发挥作用，缺 少任何一个均不能起到抑制效 应〔26〕。活化的STAT3又可与IL-10基因启动子上的基序相结合，反馈 调节IL-10基因的表达 ；IFN-γ可以明显增强内毒素对小鼠的毒性，其作用通过JAK1、JAK2与STA T1信号转导，还与增 加TNF-α、IL-1释放有关。因此抑制JAKs-STATs途径 活化可能影响脓毒症的发生与发展过程 。在盲肠结扎穿孔致脓毒症模型中，STAT4和STAT6基因敲除小鼠的死亡率比正常小鼠低 〔27〕 。基因敲除小鼠炎症反应轻，腹腔中IL-12、TNF-α及巨噬细胞源 性趋化因子浓度低于正常对 照小鼠，且基因敲除小鼠肝、肾损害减轻，预后明显改善。另据报道，非特异性JAKs-STATs途径抑制剂染色木黄酮可下调脓毒症大鼠血清中TNF-α的水平，肺组织中 诱生型一氧化 氮合酶和环氧合成酶-2的表达也受到抑制。同时，染色木黄酮可降低脓毒症大 鼠的循环衰竭 和多器官功能障碍的发生率，并改善脓毒症大鼠的预后。在烫伤后金黄色葡萄球菌感染致脓 毒症大鼠模型中，我们观察了应用JAK2抑制剂AG490和STAT3抑制剂雷帕霉素的干预效果。结 果显示，AG490和雷帕霉素早期干预均能够显著降低烫伤脓毒症大鼠肝组织TNF-αmRNA表达峰值，AG490处理后2 h肝组织TNF-α的蛋白水平也有所下降； 同时 ，血清丙氨酸 转氨酶、天 冬氨酸转氨酶亦显著降低。提示脓毒症早期抑制JAK/STAT通路的活化有助于减轻肝组织炎 症反应及急性肝损害〔28〕。?
总之，JAKs-STATs途径是细胞信号转导途径中非常重要的一条通路，在调控机 体一系列生理 与病理反应中发挥关键作用，如何有效地调控JAKs-STATs途径对于许多疾病的 防 治有重要意义。因此，JAKs及STATs抑制剂的开发与利用可能具有广泛的临床应用价值。?
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作者简介：刘辉(1977-)，男(汉族)，湖南省人，硕士研究生。
