在筛选天然产物提取物的过程中，研究者竟然惊喜地发现一类可能在人类抵御具有抗药性的细菌方面有重要应用的新型抗生素。Jun Wang和Sheo B. Singh，以及来自Merck公司的其他同事发现了这类抗生素，并将之取名为platencin（参考译名：平板素）。
合成平板素的菌株Streptomyces platensis，是在西班牙的土壤样本中分离得到的。该化合物与抗生素平板霉素(Platensimycin) 有些相像（如图所示），但平板霉素是由另外一种发现于南非土壤的菌株S. platensis合成的。在2006年，Merck公司的研究团队在筛选25万天然产物提取物过程中，发现了平板霉素（C&EN, May 22, 2006, page 7）。
两种抗生素都在细菌的脂肪酸合成通路中起作用。新发现的这个抗生素可以抑制这条通路的两个重要的酶活性，这比起平板霉素似乎更有优势，因为平板霉素只是针对一种酶起作用。而且，更为值得一提的是，Merck公司的研究人员发现平板素可以针对许多类型的细菌起作用，包括对药物有抵抗作用的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）。在针对动物的药效研究中，研究者并没有发现该抗生素会产生任何的毒害作用。
华人科学家汪俊领导的默克 (MERCK) 科研小组在今年5月1号的《美国科学院学报》(PNAS)发表了一篇论文，公布了他们的又一项新的研究成果：平板素(platencin)的发现及其一箭双雕的作用机理 。在去年5月18号汪俊的科研小组于英国《自然》杂志报导了全新抗菌素 (Platensimycin, 平板霉素) 的发现及其机理之后, 引起科学界以及社会各界极大关注。新闻媒体及科学杂志广泛的报导了这一令人兴奋的好消息。值得一提的是在几千篇的报导中，除《科学美国人杂志》，《自然药物开发综述》及英国皇家化学会等有份量的报导外，美国化学与工程新闻杂志以“本周新闻 (News of Week) ” 进行了较为详细的报导。 美国微生物学会(ASM)以“当今话题 (Current Topics) 报导了这一跨世纪的研究成果。高等光子学会(APS)选取平板霉素的论文为年度杰出论文，并在2006年的年刊中作了深入的报导。著名的“细胞”杂志的科技作者也发表了题为“在自然的后院中寻找新的抗菌素”一文，详细地阐述了抗菌素的开发难度及重大意义。更令人兴奋的是继汪俊的成果之后，很多研究室都踊跃地加入了平板霉素的研究行列。
细菌的抗药性是个十分严重的问题，所以发现新型抗菌素意义非常重大。半个世纪以来科学家虽然不懈努力但至今为止仅有两个新型抗菌素被应用于临床。汪俊的科研小组利用核糖核酸互补抑制 (antisense silencing)的全细胞筛选技术提高其选择及敏感度(9,10), 继去年的科研成果之后，又从西班牙的土壤样品中分离出一种菌株(Streptomyces Species)，并从中发现和提取了平板素。
平板素与平板霉素结构及生化机理既相关又各有特色。它的化学结构含有一个酮基大环，平板素通过同时抑制两种脂肪酸合成酶 (FabF/FabH)来杀死细菌。平板素对革兰氏阳性细菌具有广谱活性的强力抗生素作用,它能够杀死许多临床上的超级抗药性细菌，象耐甲氧西林金黄色葡萄球，耐万古霉素的金黄色葡萄球和万古霉素抗药性肠球菌。从抗生素的角度来说，抑制两种酶 (一箭双雕) 比抑制一种酶更不容易产生抗药性。从化学的角度来看，平板素与平板霉素的结构及机能的共性与特性为修改化学结构以产生新的抗菌素提供了更广泛的研究基础。
原始出处:
Published online before print April 24, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0700746104
Microbiology
Discovery of platencin, a dual FabF and FabH inhibitor with in vivo antibiotic properties
( platensimycin | natural product | thiolactomycin | antisense | fatty acid synthesis )
Jun Wang *, Srinivas Kodali *, Sang Ho Lee *, Andrew Galgoci *, Ronald Painter *, Karen Dorso *, Fred Racine *, Mary Motyl *, Lorraine Hernandez *, Elizabeth Tinney *, Steven L. Colletti *, Kithsiri Herath *, Richard Cummings *, Oscar Salazar , Ignacio González , Angela Basilio , Francisca Vicente , Olga Genilloud , Fernando Pelaez , Hiranthi Jayasuriya *, Katherine Young *, Doris F. Cully *, and Sheo B. Singh *
*Merck Research Laboratories, Rahway, NJ 07065; and Centro de Investigación Básica, Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Josefa Valcárcel 38, Madrid 28027, Spain
Edited by Arnold L. Demain, Drew University, Madison, NJ, and approved March 9, 2007 (received for review January 26, 2007)
Abstract
Emergence of bacterial resistance is a major issue for all classes of antibiotics; therefore, the identification of new classes is critically needed. Recently we reported the discovery of platensimycin by screening natural product extracts using a target-based whole-cell strategy with antisense silencing technology in concert with cell free biochemical validations. Continued screening efforts led to the discovery of platencin, a novel natural product that is chemically and biologically related but different from platensimycin. Platencin exhibits a broad-spectrum Gram-positive antibacterial activity through inhibition of fatty acid biosynthesis. It does not exhibit cross-resistance to key antibiotic resistant strains tested, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-intermediate S. aureus, and vancomycin-resistant Enterococci. Platencin shows potent in vivo efficacy without any observed toxicity. It targets two essential proteins, -ketoacyl-[acyl carrier protein (ACP)] synthase II (FabF) and III (FabH) with IC50 values of 1.95 and 3.91 µg/ml, respectively, whereas platensimycin targets only FabF (IC50 = 0.13 µg/ml) in S. aureus, emphasizing the fact that more antibiotics with novel structures and new modes of action can be discovered by using this antisense differential sensitivity whole-cell screening paradigm.
Fig. 1. Structures of platencin (A) and platensimycin (B).
作者简介：
Jun Wang
Merck Research Laboratories
Senior Biochemist
Mailing Address：
Merck & Co., Inc.
P.O. Box 2000
R80W-250
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United States
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