璐 铭 译
BLTA和它的配基B7x被鉴定，加入到正在增加的下调适应性免疫应答的负调节共刺激分子行列中
通过一系列阳性和阴性共刺激信号的调节，来维持淋巴细胞的稳定，这些共刺激信号决定Ｔ、Ｂ细胞的抗原特异性刺激域值［１］。 这种平衡保证了对外来蛋白的有效的适应性应答，从而对宿主加以保护，同时维持外周耐受和抑制对自身抗原的不适当应答。 CD28和细胞毒性T细胞相关抗原4 (CTLA-4)通过与它们的配基B7-1 (CD80) 和 B7-2 (CD86)结合，分别为T细胞克隆扩增提供重要的阳性和阴性共刺激信号。最近，新发现诱导共刺激分子者（ICOS）和它的配基B7相关蛋白1 (B7RP-1)，以及程序性死亡1（PD-1）和它的两个配基PDL-1 和 PDL-2，已经加入到我们已经知道的主导抗原刺激的淋巴细胞命运复杂信号之中[2]。在2003年第4期的自然免疫Watanabe和他的同事们鉴定出一对新的共刺激分子，T和B淋巴细胞弱化子(BTLA) 和最近发现的B7家族成员B7x.
BTLA是一种免疫球蛋白样糖蛋白，尽管有很低的序列同源性，但它的结构和功能与负调节者PD-1和CTLA-4相似。 BTLA 释放一个负调节信号，抑制CD4+淋巴细胞活化、白介素2（IL-2）产生和抑制B细胞受体介导活化后的B细胞增殖。 BTLA表达限定在淋巴细胞， T细胞受体触发后CD4+T淋巴细胞被诱导表达，并且伴随有表达CTLA-4, ICOS 和 PD-1。 因此，BTLA可能调节刚被激活的T细胞的功能，而不是调节幼稚T细胞。在体外，BTLA 缺陷对淋巴细胞增殖具有有限的影响，因此BTLA可能涉及淋巴细胞功能的其他方面，例如调节外周耐受，类似CTLA-4的功能。 在体外被刺激的细胞加入IL-4，在Th2效应细胞BTLA表达被下调，导致BTLA多表达在Th1细胞表面。BTLA的表达与ICOS相反，ICOS能被IL-4上调，且多表达在Th2效应细胞表面[3]。在缺乏信号转导者和转录激活子4 (STAT4)时， BTLA 表达在Th1细胞表面，这反映IL-4介导的抑制而不是IL-12介导对BTLA诱导。因此，一个免疫应答发展期间，BTLA可能提供一个亚群特异性机制，特异性下调Th1介导的炎症、与疾病包括多发性硬化症和类风湿关节炎有关的自身免疫和移植排斥。
BTLA 含有两个免疫受体酪氨酸抑制基序 (ITIMs) 和三个潜在的酪氨酸磷酸化位点。 ITIMs被发现在抑制性免疫受体例如IgGFc受体(Fc RII)、杀伤者免疫球蛋白受体(such as NKG2A)及PD-1的胞浆区存在。 象其它含有ITIMs的免疫受体，受体交联以后BTLA 被迅速磷酸化。磷酸化的BTLA募集含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸化酶1（SHP-1）和2（SHP-2），它们为BTLA介导对淋巴细胞的抑制提供分子基础。关于这个分子的功能是作为炎症和自身免疫应答的负调节者，在BTLA缺陷的小鼠获得进一步的证实，该小鼠对Ｔ细胞依赖性抗原有过度的免疫应答。另外，在BTLA 缺陷的小鼠，用髓鞘少突胶质糖蛋白免疫后获得实验过敏性encepha- lomyelitis期间，小鼠会有更严重的瘫痪和炎症。 不象 CTLA-4和 ICOS，它们仅仅表达在激活的Ｔ淋巴细胞表面，而BTLA还在Ｂ细胞上表达。象PD-1， BTLA 调节B受体而不是TLR4介导的刺激［４］，BTLA缺陷的小鼠显示增加了抗IgM抗体交联引发的增殖。尽管Ｔ细胞依赖性Ｂ细胞的辅助在BTLA 缺陷动物得到加强，但仍不能确定是否对非Ｔ细胞依赖性抗原的应答也获得了增强。
CTLA-4, PD-1和BTLA的层次和功能性丰余的问题仍然需要研究。CTLA-4的结合平衡了来自Ｔ细胞受体的强烈信号，而PD-1仅能在IL-2被限制情况下对Ｔ细胞扩增进行抑制，并且同样地未能调节CD28介导的激活，但能有效地抑制ICOS提供的共刺激［５］。最大的可能是BTLA提供了一个类似 PD-1的信号，在功能上对淋巴细胞激活进行细微地调节。 尽管作者描述BTLA 在调节IL-2分泌上的一个功能，但没有提及BTLA是否具有调节TH1效应者的功能。 这些分子的优势，在这些负调节因子被删除的同源重组的小鼠体内能被很好的显示。CTLA-4缺陷的小鼠显示一个迅速地应答、多器官衰竭和年龄在３-４周便以一种非细胞自主方式死亡［６］。相似地，PD-1缺陷小鼠发展成狼疮样的关节炎和肾小球肾炎，在１２－１４个月龄死亡［７］。在PD-1缺乏的小鼠，一个淋巴增殖突变的导入进一步加剧了自身免疫疾病。相反，缺乏BTLA的小鼠显示正常的胸腺选择和外周免疫器官的发育。BTLA缺陷小鼠的老化、不同背景BTLA缺陷小鼠的产生和导入一个自身免疫易感的遗传背景是否能导致器官特异性自身免疫仍然需要探讨。BTLA的配基 B7x是正在增加的B7超家族的成员。在 BTLA 缺陷的淋巴细胞显示B7x 完全没有被结合，因此B7x只和BTLA发生作用。既不是 B7-1、 B7-2、 PD-1的配基PDL-1和 PDL-2和ICOS 的配基 B7RP-1，也不是orphan B7家族成员B7-H3能与BTLA结合。 然而，象CD28 和PD-1一样，BTLA同样可能有多于一个的B7对应配基。 B7x含有两个免疫球蛋白样区，和PD-1 配基相关。体外研究显示，用树突状细胞（ＤＣ）激活增强了BLTA 缺陷淋巴细胞的增殖，尽管表达B7x的细胞类型还没有被报导，该研究表明这些抗原递呈细胞表达功能性的B7x。 然而 Watanabe 和他的同事显示B7x和PD-1一样表达在非淋巴组织上。 在内皮细胞表面PDL-1和B7RP-1是被促炎细胞因子［８］象肿瘤坏死因子调节，各自提供负性和正性信号来调整活化的CD4+ 记忆淋巴细胞内细胞因子的合成。 BTLA-B7x是否具有类似的功能需要进一步研究（见图）。 这个研究显示BTLA对不适当激活应答或自身反应性Ｔ细胞的下调，在外周比在次级淋巴结更重要。这在B7-1 和 B7-2-阳性细胞可能缺乏的炎症部位尤其重要，在没有CTLA-4结合的情况下，只有PD-1和 BTLA 提供重要的负性信号。
幼稚和记忆性淋巴细胞通过次级淋巴结迁移
After encountering antigens, dendritic cells migrate to the T cell zone in the follicle to colocalize with non-primed antigen-specific T cells (1). T cell expansion and IL-2 production depends on CD28 and B7. The primed TH effector cells then migrate to the edge of the B cell-rich follicle, where they up-regulate ICOS, CTLA-4, PD-1 and BTLA and receive signals from antigen-specific B cells that express B7 ligands and present peptides to the primed T cells (2). The balance of B7 ligands will determine whether T cells expand and become effector cytokine-secreting cells or whether B cells will differentiate into germinal center B cells and memory cells (3). In the periphery at sites of inflammation, effector cells may also receive signals through ICOS to further expand and produce cytokines (4) or may receive negative signals through PD-1 and BTLA. BTLA may exert its effects on not only activated T cells, but on TH1 effector cells (5). This may provide a new mechanism to dampen down autoimmune responses in the periphery and prevent tissue injury.
BTLA 和B7x的鉴定可能提出了一个新的途径去选择性调整刚激活的及TH1效应细胞。 在肿瘤免疫方面，这可能有重要的治疗学上的价值，许多肿瘤抗原性弱并且常常逃避Ｔ细胞介导的监视。和PD-1［９］和 CTLA-4［１０］一样，BTLA的抑制可能证明在根除 B7x 阳性的肿瘤细胞上是有用的。 不管这个共刺激分子在治疗上的意义如何，了解和评价BTLA 和它配基的功能、BTLA 如何与CTLA-4 和 PD-1发挥协同作用的及与它们的区别可以使我们更全面地了解自身免疫应答、肿瘤免疫和移植排斥的发生机制。
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References
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Nature Immunology 4, 647 - 648 (2003)
原作者： Anthony J Coyle & Jose-Carlos Gutierrez-Ramos
The authors are in the Inflammation
