2012年12月6日 讯 /生物谷BIOON/ --阻断淀粉样(Aβ)蛋白质沉积的抗体一度被认为在阿尔兹海默症治疗过程中起到了关键作用,但是其并不能有效移除先前存在于患者机体中的沉积蛋白质,近日,来自礼来制药公司的研究表示,另外研究者表示,一种修饰过的抗体可以用于清除阿尔兹海默症小鼠模型机体中已经存在的Aβ蛋白质。相关研究成果刊登于国际杂志Neuron上。
阿尔兹海默症的一个标志就是神经细胞中淀粉样蛋白质斑块的积累,针对阿尔兹海默症的一种潜在的免疫疗法就是使用抗体来靶向治疗用以清除难溶性的Aβ蛋白质。截至到现在,很多研究者已经使用了抗体来结合可溶或者难溶的Aβ蛋白质,这些抗体对于降低小鼠模型中Aβ蛋白质的沉积至关重要,但是这仅限于给予小鼠模型一种预防措施来进行疾病的预防,当针对已经存在淀粉样蛋白质沉积板块的小鼠而言,这种疗法似乎并没有多大疗效。
研究者DeMattos假设这些抗体并不能够移去蛋白质斑块,因为当其进入大脑后,其和Aβ蛋白质的结合处于饱和的状态了。为了检测这种假设,研究者开发了另外一种遗传性工程化的抗体来选择性地靶向蛋白质斑块。
研究者发现,跨越血脑屏障的斑块特异性抗体可以与沉积的beta淀粉样蛋白质进行结合,并且促进先前存在的斑块被快速清除,研究结果显示,仅仅可以结合在不溶性淀粉样蛋白质beta上的抗体对于斑块的移除非常关键,而且并没有任何副作用。
新的研究发现可以帮助研究者开发新型的针对阿尔兹海默症的疗法,这也解释了为何对阿尔兹海默症药物bapineuzumab在两个临床试验阶段中为何没有安慰剂等等效果好。Bapineuzumab可以与可溶性或者不可溶的beta淀粉样蛋白质进行结合。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1016/j.neuron.2012.10.029
PMC:
PMID:
A Plaque-Specific Antibody Clears Existing β-amyloid Plaques in Alzheimer's Disease Mice
Ronald B. DeMattos, Jirong Lu, Ying Tang, Margaret M. Racke, Cindy A. DeLong, John A. Tzaferis, Justin T. Hole, Beth M. Forster, Peter C. McDonnell, Feng Liu, Robert D. Kinley, William H. Jordan, Michael L. Hutton
Aβ Immunotherapy is a promising therapeutic approach for Alzheimer's disease. Preclinical studies demonstrate that plaque prevention is possible; however, the more relevant therapeutic removal of existing plaque has proven elusive. Monoclonal antibodies in development target both soluble and insoluble Aβ peptide. We hypothesized that antibody specificity for deposited plaque was critical for plaque removal since soluble Aβ peptide would block recognition of deposited forms. We developed a plaque-specific antibody that targets a modified Aβ peptide (Aβp3-42), which showed robust clearance of pre-existing plaque without causing microhemorrhage. Interestingly, a comparator N-terminal Aβ antibody 3D6, which binds both soluble and insoluble Aβ1-42, lacked efficacy for lowering existing plaque but manifested a significant microhemorrhage liability. Mechanistic studies suggested that the lack of efficacy for 3D6 was attributed to poor target engagement in plaques. These studies have profound implications for the development of therapeutic Aβ antibodies for Alzheimer's disease.