生物谷报道:离2000年6月人类基因组计划宣布完成了基因组序列“工作框架图”已经有近6年时间了,但是远不如当初科学家们预想的那样,知道了人类的全部遗传信息,即基因组序列,就可以任意控制人的生老病死。实际上,根本不是,基因组学虽然在基因活性和疾病的相关性方面为人类提供了有力根据,但实际上大部分疾病并不仅仅是因为基因改变所造成。还与基因表达等相关,并且,基因的表达方式错综复杂,同样的一个基因在不同条件、不同时期可能会起到完全不同的作用,关于这些方面的问题,单纯的结构基因组学是无法回答的。
早期的结构基因组学仅能回答基因组的碱基构成,但无法回答疾病的形成。因此,如果将以前的结构基因组学称为基因组学的话,现在的进展则属于后基因组学,这一概念便诞生了。
就最近几年而言,后基因组学主要包括三大领域:功能基因组学,HapMap,蛋白质组学。
在功能基因组学中,实际已避开过去一味从碱基入手的模式,而是从功能上,或疾病或环境上入手,以某一典型的改变进行研究,从而逆向得知其基因的改变状况,从而找出这一因素或疾病与基因组的对应关系,再通过群体的统计模型,从而了解基因组中不同基因在疾病或该因素中的权重关系,从而了解到疾病与基因组关系,进而通过人为改变基因表达的模式,从而干预或治疗疾病。其中有很多分支,如药物基因组学,环境基因组学,肿瘤基因组学,免疫基因组学,中医证候基因组学等。从近几年成果来看,目前已从线性角度得出了基因组与疾病的一些关系。如不同的实验室筛选出大量与肿瘤形成或迁移相关的基因。然而,这些研究成果依旧令科学家们困惑。因为不同实验室会得出完全不同的结果!为什么同样一种疾病会有完全不同的基因表达模式?实际上,生物谷专家认为,基因表达不是线性的,而是网络的,相互作用的。同样一种疾病,由于个体因素的不同,导致人体的基因表达网络出现不同的改变,这此改变的特征虽不同,但终究是同一目的--抵抗疾病。同样,不同的疾病可能会出现相同的基因表达模式。虽然现在没有取得良好的进展,但是随着将来的发展,功能基因组学将整个揭示生命的所有遗传信息转移到在分子整体水平对功能的研究上来。
Hapmap计划则主要是基因于全基因组的SNP进行研究,分析疾病与SNP之间的关系,这一研究对于遗传疾病或有遗传背景的疾病来说,是十分利好的信息。SNP可能是对某些疾病具有易感性的重要原因。最新的研究也确实表明,全基因组的SNP监测有助于对某些疾病的预测和诊断。
另外,最新就是蛋白质组学。不同于基因组是由DNA——只含有4种碱基的简单线性分子组成,蛋白质是一种由20种氨基酸的不同成分组成的复杂结构,而且更重要是由于不存在度量修饰蛋白质种类的尺度,人们也许永远不能像确定基因组核苷酸序列那样,准确地统计出生物体内蛋白质组的蛋白质总数,更别提各种蛋白修饰手段。
目前在蛋白质组学中采用的手段,如双向电泳,质谱分析等等,还仅仅是初略的,较为宏观的分析,实验上机体内存在的蛋白质数量远远不止一个双向电泳胶上那些点。而且蛋白质的变化更是难以捉磨。有些蛋白的功能与其表达量有关,而有些则是与其磷酸化、乙酰化或甲基化有关,而与量关系并不大,而现有的研究手段来说,对于分清哪些蛋白质在疾病或症状中取到主要作用,其研究复杂程度远远高于功能基因组学,而且成本也非常高。目前的研究仅仅提供一些初步的认识和结果,或者说,现有的手段仅仅是传统的蛋白质表达研究的延伸和强化,还算不上真正意义上的蛋白质组学的研究。
而更为复杂的,细胞内蛋白质构成了复杂的信号网络,这种网络相互作用,构成的网络图谱的形式更是千千万万。网络之间的相互影响不是线性的,而是立体的!现有的一切研究手段还不能对信号的定量,定位有很好地阐述。现有的蛋白质组学,可以称为是结构蛋白质组学的研究,还没有达到功能性蛋白质组学水平,更没有达到网络蛋白质组学层次。
但对于将来而言,解决细胞内的信号的定位,cascade,定量的传导,以及信号网络间的相互作用关系这是研究的重点,只有彻底了解到蛋白质分子的定量,定位,以及时间性三个因素,我们才能真正意义上了解蛋白。
因此,我们认为,“后基因组时代到来”的说法尚为之过早,中科院北京基因组研究所于军在《2004科技中国》指出,“基因组学研究虽然已经使科学家们获取了包括人在内的近千个物种的“生命蓝图”,但地球上现存物种近亿,大大小小的生物无一例外都有个基因组,对于众多基因组待测的物种而言,只有在基本遗传学信息获取后才有可能这样定义”,“基因组学研究是一个综合性、整合性的研究,需要逐渐转变成一门真正的基础科学,长期发展。”
因此可以说人类基因组学还需要从横向纵向多方面延伸,从国际人类基因组大会今年的内容就可以一瞥这种趋势:今年在芬兰首都赫尔辛基举行的国际人类基因组大会议题就包括了表观基因组、感官遗传学、个人基因组、RNA干扰、比较基因组学、基因组的多样性和差异性、肿瘤基因组学、综合性疾病基因学等等内容。
要想获知人类自身的奥秘,不仅科学家们要走了路还很长,各国政府在战略方面也要有深谋远虑,我国在十五”期间将人类基因组的研究与开发工作列为十二个国家重大科技专项之一“功能基因组与生物芯片”的重要内容,投入了6亿元,主要开展重大疾病、重要生理功能相关功能基因、中华民族单核苷酸多态性的开发应用、与人类重大疾病及重要生理功能相关的蛋白质、重要病原真菌功能基因组等方面的研究与开发。但是坦白说要将投进去的钱转变成可见的东西,国内科学家和政府决策者们还需要再深入思考。
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