美国和瑞士的研究人员在新研究中发现：对抗癌药物vemurafenib（商品名为Zelboraf）产生耐药的黑色素瘤，同时对该药上瘾，这一发现或许对于晚期黑色素瘤患者具有重要的意义。
来自加州大学旧金山分校(UCSF)、美国诺华生物医学研究所(NIBR)和苏黎世大学医院的研究人员组成的一个研究小组，发现了黑色素瘤细胞对vemurafenib产生抗药性，同时又对该药上瘾的机制。研究结果表明，黑色素瘤细胞邪恶地利用了vemurafenib来刺激急进性、致命性、耐药肿瘤生长。
这一研究发现发布在本周的《自然》（Nature）杂志上，研究小组基于这一基础研究发现，证实调整药物的剂量，采用一种断断续续的治疗程序可以延长黑色素瘤小鼠的生命。
“值得注意的是，间歇性服用vemurafenib延长了耐药性黑色素瘤小鼠的生命，”论文的主要研究员、加州大学旧金山分校Helen Dille家庭综合癌症中心癌症生物学教授Martin McMahon博士说。
因此采用一种类似的方法有可能能够扩大药物对于患者的效应，这一想法还有待临床试验测试证实。
黑色素瘤：一种致命性皮肤癌类型
黑色素瘤是一种最具侵袭性的皮肤癌，仅在2012年，美国的新增确诊病例据估计就有76,250人。根据美国国家癌症研究所统计，去年有9,180人死于此病。
像其他所有的癌症一样，黑色素瘤是由于机体内的正常细胞累积突变，经历转换，导致异常生长和转移所致。在黑色素瘤中一种最常见的突变发生于BRAF基因，超过一半的黑色素瘤患者均表达突变BRAF。
2011年，美国食品和药物管理局（FDA）批准将vemurafenib用于治疗携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，此前的临床试验结果显示当服用该药时，此类患者的生存显着增高。然而，该药的疗效无法一直持续下去，虽然初期肿瘤可能会缩小，大部分服用vemurafenib的患者最终会复发，形成一种致命性的、耐药性形式的黑色素瘤。
在实验室中，研究人员在小鼠身上观察到了相同的现象。将极少黑色素瘤移植到小鼠体内，肿瘤最初会对药物产生反应而缩小，但最终小鼠会丧失对药物的反应，肿瘤以一种耐药形式再度出现。
针对耐药机制
利用这样的实验室模型，UCSF和NIBR研究小组确定了耐药的机制。他们发现当黑色素瘤经受vemurafenib治疗时，它们通过生成更多的BRAF蛋白对药物产生了耐受——BRAF正是药物自身的靶点。
间歇性给药的想法就是直接来自于这一认识。Das Thakur和同事们认为，如果黑色素瘤在抵抗vemurafenib抗癌效应的同时也对该药上瘾，那么当去除vemurafenib时，耐药性肿瘤或许就会缩小。他们观察到的结果证实确是如此。
研究小组发现，当他们对复发性、耐药性肿瘤小鼠停止给药时，肿瘤再度缩小。并且，在大约100天内连续给予vemurafenib治疗的小鼠均死于耐药，而所有接受间歇性药物治疗的小鼠生存均超过了100天。
McMahon 说：“Vemurafenib根本性地改变了一种表达突变BRAF的特异黑色素瘤亚型的治疗，但由于形成耐药，它的长期疗效被削弱。通过探寻了解耐药机制，我们也发现了一种通过间歇性给药增进持久性药物反应的新方法。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nature11814
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Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance
Meghna Das Thakur,1 Fernando Salangsang,1 Allison S. Landman,2 William R. Sellers,3 Nancy K. Pryer,1 Mitchell P. Levesque,4 Reinhard Dummer,4 Martin McMahon2 & Darrin D. Stuart1
Mutational activation of BRAF is the most prevalent genetic alteration in human melanoma, with ≥50% of tumours expressing the BRAF(V600E) oncoprotein1, 2. Moreover, the marked tumour regression and improved survival of late-stage BRAF-mutated melanoma patients in response to treatment with vemurafenib demonstrates the essential role of oncogenic BRAF in melanoma maintenance3, 4. However, as most patients relapse with lethal drug-resistant disease, understanding and preventing mechanism(s) of resistance is critical to providing improved therapy5. Here we investigate the cause and consequences of vemurafenib resistance using two independently derived primary human melanoma xenograft models in which drug resistance is selected by continuous vemurafenib administration. In one of these models, resistant tumours show continued dependency on BRAF(V600E)MEKERK signalling owing to elevated BRAF(V600E) expression. Most importantly, we demonstrate that vemurafenib-resistant melanomas become drug dependent for their continued proliferation, such that cessation of drug administration leads to regression of established drug-resistant tumours. We further demonstrate that a discontinuous dosing strategy, which exploits the fitness disadvantage displayed by drug-resistant cells in the absence of the drug, forestalls the onset of lethal drug-resistant disease. These data highlight the concept that drug-resistant cells may also display drug dependency, such that altered dosing may prevent the emergence of lethal drug resistance. Such observations may contribute to sustaining the durability of the vemurafenib response with the ultimate goal of curative therapy for the subset of melanoma patients with BRAF mutations.
