生物谷报道：那非那韦(nelfinavir)，一种抗感染药物，因为经常被用作人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的抑制剂而成为著名的抗艾滋病药。不过，最新的研究发现，这种药物居然可以对癌症起到有效的治疗作用。事实上，包括那非那韦在内的许多种HIV蛋白酶抑制剂都拥有这样特殊的功用。目前，有关这个新发现的人体测试已经在进行之中。
原理一致：抑制蛋白酶
6种常用治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂之前在实验室里在动物身上进行了实验，结果发现其中3种在艾滋病人可以承受的用量使用下，减缓了癌细胞的生长。6种药中，名叫那非那韦(nelfinavir)的药效果最好，现在这种药已经用在检测人类对抗癌症实验的第一步中了。
在研究报告中，研究者指出，他们让这六种抗艾滋病药用于测试抑制9种癌细胞上，结果发现，无论哪种癌细胞，药的用量越大，癌细胞生长越受到抑制。而那非那韦甚至还对乳腺癌治疗有效。乳腺癌细胞通常情况下对一般的治癌药都有免疫力，比如他莫西芬(Nolvadex)和赫斯丁尼(Herceptin)。
科学家还对小鼠进行了实验。他们在小鼠身上注入癌细胞，然后测试那非那韦在其身上的作用，结果发现，少量用药可以抑制癌细胞，但大剂量则产生了极大的副作用。实验数据还显示，通过两种不同的给药途径(口服或者腹腔内注射)，可以有更强的活性和能力。
但为什么那非那韦可以对抗癌症还是个未知数。研究者推断，那非那韦显示的抗癌活性存在两种情况，经由细胞凋亡(Apoptosis)导致细胞死亡，但此研究也显示出可以导致非细胞凋亡之细胞死亡，而非细胞凋亡的细胞死亡特征是诱导内质网(endoplasmic reticulum，ER)压力和自噬(autophagy)。
目前所知蛋白酶抑制剂会干扰蛋白质通道，阻止癌细胞生长，但在研究中却只有那非那韦, 利托那韦(ritonavir)和沙奎那韦(saquinavir)三种药产生了作用。在艾滋病和癌症中，化解蛋白质的酶是不同的，但HIV病毒里不存在，但癌细胞里存在的蛋白酶有可能会被蛋白酶抑制剂抑制。
关键是安全
这项研究发表在本期的《临床癌症研究》上，其中写到，研制从抗艾滋病药发展出来的癌症药可能需要10亿美元的研究经费，可能需要15年时间才能被美国食品和药物管理局通过。
减少研究经费，缩短研究时间的一个途径是查看是否此前已经有纪录显示有人安全使用过抗艾滋病药来对抗癌症，查看药效是如何作用的，哪些器官受到影响等。蛋白酶抑制剂从1993年就开始使用了，其安全性、副作用已是广为人知的了。
现在，研究者已经在人体实验第一步中使用那非那韦了。他们的目标是希望知道多大用量能被官方认可是安全的。他们召集了45个肿瘤患者，除了白血病之外的所有肿瘤都包括了，白血病对该药并没有反应。
所有患者每天服两次药，共1250毫克，这是艾滋病人使用的标准量，剂量会逐步增大，如果三个患者中的一个出现了胃肠反应，或血糖浓度增高，则停止服用。
这次实验并不是为了测试用药的效果的。“实验核心是安全和兼容性。”研究领导者丹尼斯说，“用药效果将在特定的癌细胞上进行试验。”丹尼斯在接受采访时表示，将那非那韦等抗艾滋病药物重新定位为抗癌药物，可以省下数年研究时间和数百万经费。他指出，那非那韦只花了1年半时间通过临床前研究和开始临床试验，而新成分所需的时间为5年，临床发展也比较快，因为可以从HIV患者上获知耐受性及与服药相关的资料。他同时表示，现在探讨的是如何让剂量提升，目前使用的是美国食品和药物管理局(FDA)核准的剂量，而这对HIV患者是耐受良好的。
丹尼斯也是美国癌症中心的医学专家，他说他们的实验室也在设计专门治疗癌症的那非那韦。他表示，他们将从人体测试第一步中获得信息，然后决定如何将那非那韦用于其他测试中。
- 新知补丁
凋亡Apoptosis
是细胞死亡的机制之一。凋亡是程序性控制的生理性细胞死亡，特点是在细胞核和细胞质有特异性的形态改变，染色质在有规律的位点分裂，核小体内基因组DNA内切核苷酸分裂。这种细胞死亡的模式用以平衡动物组织的有丝分裂，介导与肿瘤生长相关的病理过程。（新京报）
原始出处:
Clinical Cancer Research 13, 5183-5194, September 1, 2007. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161
Nelfinavir, A Lead HIV Protease Inhibitor, Is a Broad-Spectrum, Anticancer Agent that Induces Endoplasmic Reticulum Stress, Autophagy, and Apoptosis In vitro and In vivo
Joell J. Gills1, Jaclyn LoPiccolo1, Junji Tsurutani1, Robert H. Shoemaker5, Carolyn J.M. Best2, Mones S. Abu-Asab3, Jennifer Borojerdi1, Noel A. Warfel1, Erin R. Gardner6, Matthew Danish4, M. Christine Hollander1, Shigeru Kawabata1, Maria Tsokos3, William D. Figg1,4, Patricia S. Steeg2 and Phillip A. Dennis1
Authors' Affiliations: 1 Medical Oncology Branch, 2 Molecular Therapeutics Program, 3 Laboratory of Pathology, 4 Clinical Pharmacology Program, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland; 5 Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute; and 6 Clinical Pharmacology Program, Science Applications International Corporation-Frederick, Inc., National Cancer Institute-Frederick, Frederick, Maryland
Requests for reprints: Phillip A. Dennis, Medical Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Building 8, Room 5101, 8901 Wisconsin Avenue, Bethesda, MD 20889. Phone: 301-496-0929; Fax: 301-496-0047; E-mail: pdennis@nih.gov .
Purpose: The development of new cancer drugs is slow and costly. HIV protease inhibitors are Food and Drug Administration approved for HIV patients. Because these drugs cause toxicities that can be associated with inhibition of Akt, an emerging target in cancer, we assessed the potential of HIV protease inhibitors as anticancer agents.
Experimental Design: HIV protease inhibitors were screened in vitro using assays that measure cellular proliferation, apoptotic and nonapoptotic cell death, endoplasmic reticulum (ER) stress, autophagy, and activation of Akt. Nelfinavir was tested in non–small cell lung carcinoma (NSCLC) xenografts with biomarker assessment.
Results: Three of six HIV protease inhibitors, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir, inhibited proliferation of NSCLC cells, as well as every cell line in the NCI60 cell line panel. Nelfinavir was most potent with a mean 50% growth inhibition of 5.2 µmol/L, a concentration achievable in HIV patients. Nelfinavir caused two types of cell death, caspase-dependent apoptosis and caspase-independent death that was characterized by induction of ER stress and autophagy. Autophagy was protective because an inhibitor of autophagy increased nelfinavir-induced death. Akt was variably inhibited by HIV protease inhibitors, but nelfinavir caused the greatest inhibition of endogenous and growth factor–induced Akt activation. Nelfinavir decreased the viability of a panel of drug-resistant breast cancer cell lines and inhibited the growth of NSCLC xenografts that was associated with induction of ER stress, autophagy, and apoptosis.
Conclusions: Nelfinavir is a lead HIV protease inhibitor with pleiotropic effects in cancer cells. Given its wide spectrum of activity, oral availability, and familiarity of administration, nelfinavir is a Food and Drug Administration–approved drug that could be repositioned as a cancer therapeutic.
