生物谷报道:在8月6日的PNAS的网络版上公示了来自中山大学中山医学院药理学教授颜光美(通讯作者)、李炎(Yan Li,音译)等人发表的一篇有关恶性神经胶质瘤细胞(malignant glioma cell)分化的新发现的论文。
恶性神经胶质瘤(malignant gliomas)在全世界是导致癌症死亡的一个重要原因。但是对这种肿瘤的化学预防方法却很少,并且这种疾病研究的也相对较少。在这项研究中,来自中山大学中山医学院的研究人员证实,霍乱毒素(cholera toxin)能够诱导恶性神经胶质瘤在体外时的分化。霍乱毒素是霍乱菌产生的外毒素,已经证明它是能引起腹泻的毒素。也称为霍乱肠毒素(cholera enteroto-xin)或霍乱原(choleragen)。霍乱毒素是一种经典的生物毒素,并且能诱导细胞cAMP的积累。
霍乱毒素诱导的恶性细胞分化是典型的形态变化,其胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acid protein)的表达增加、Ki-67的表达减少、细胞增殖受抑制和细胞周期的G1阶段细胞发生积累。
霍乱毒素还能触发G1细胞周期调节蛋白cyclin D1和Cdk2的显著减少和细胞周期抑制蛋白p21Cip1和p27Kip1的过表达。
研究人员发现,通过使用蛋白激酶A抑制剂或利用RNA干扰技术沉默cAMP反应元件结合蛋白来敲除cAMP依赖蛋白激酶A的功能会导致细胞分化的抑制。
这些发现暗示出,霍乱毒素可能成为进一步研发细胞分化药物的一个候选。而且,蛋白激酶A/cAMP反应元件结合蛋白途径的活化可能是神经胶质瘤分化的一个关键、必不可少的因子。
神经胶质瘤(Giiomas)亦称胶质细胞瘤,简称胶质瘤,是发生于神经外胚层的肿瘤,故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞,即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞,即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质,但根据组织发生学来源及生物学特征类似,对发生于神经外胚层的各种肿瘤,一般都称为神经胶质瘤。
原始出处:
Published online before print August 6, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0701990104
OPEN ACCESS ARTICLE
Medical Sciences
Cholera toxin induces malignant glioma cell differentiation via the PKA/CREB pathway
Yan Li *, Wei Yin , Xia Wang *, Wenbo Zhu *, Yijun Huang *, and Guangmei Yan *
Departments of *Pharmacology and Biochemistry, Zhong-shan Medical College, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510089, China
Edited by John J. Mekalanos, Harvard Medical School, Boston, MA, and approved July 5, 2007 (received for review March 14, 2007)
Malignant gliomas are one of the leading causes of cancer deaths worldwide, but chemoprevention strategies for them are few and poorly investigated. Here, we show that cholera toxin, the traditional biotoxin and well known inducer of accumulation of cellular cAMP, is capable of inducing differentiation on malignant gliomas in vitro with rat C6 and primary cultured human glioma cells. Cholera toxin-induced differentiation was characterized by typical morphological changes, increased expression of glial fibrillary acid protein, decreased expression of Ki-67, inhibition of cellular proliferation, and accumulation of cells in the G1 phase of the cell cycle. Cholera toxin also triggered a significant reduction in the G1 cell-cycle regulatory proteins cyclin D1 and Cdk2 along with an overexpression of cell-cycle inhibitory proteins p21Cip1 and p27Kip1. Abrogation of cAMP-dependent protein kinase A activity by protein kinase A inhibitor or silencing of cAMP-responsive element binding proteins by RNA interference resulted in suppressed differentiation. These findings imply the attractiveness of cholera toxin as a drug candidate for further development of differentiation therapy. Furthermore, activation of the protein kinase A/cAMP-responsive element binding protein pathway may be a key and requisite factor in glioma differentiation.
颜光美,男,汉族,1957年4月出生,湖南娄底人,中共党员,博士研究生学历,药理学教授,博士生导师,广东省政协第八届委员会委员。1974年高中毕业回乡务农,1976年就读湖南医学院医疗系,1979年毕业分配到湖南吉首大学医学系任助教。1980年到湖南医学院药理高师班进修一年半。1982年考入中山医学院就读药理学硕士研究生,1985年毕业留校,在基础学院药理学教研室工作并继续在职攻读博士研究生,1989年获医学博士学位。1991年被国家教育委员会和国务院学位委员会评为“做出突出贡献的中国博士学位获得者”。1987年晋升讲师,1989年晋升副教授,1995年晋升教授,1997年任博士生导师。1991年6月赴美国,先后在美国国立卫生研究院精神卫生研究所、印第安那大学药理与毒理系进行博士后学习和客座研究工作。1996年2月回国,同年6月任中山医科大学副校长、校党委常委。