来源：公开信息，中康产业资本研究中心 2021年1月28日，国务院办公厅印发《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》（国办发〔2021〕2号）。文件指出：（1）凡是用量大、采购额高的品种都将进行带量采购；（2）国采每年两批，对大品种的集采将于2022年完成。随后的政策例行吹风会透露，前三批国采共节约1000多亿元，省级集采每年节约240亿元。此外，生物类似药和中成药也将纳入集采。 国采已经按下了加速键，专利过期原研药及其仿制药高定价、高毛利的“黄金时代”行将终结。按照国家医保局的计划，大品种的国采发端于2018年底并且将终结于2022年，那么2021年初恰好赛程过半。面对“中场战事”，国内以仿制药业务为主的企业又将何去何从呢？ 适时止损 国采的本质是用行政手段加速专利过期原研药和仿制药合理市场价格的形成，使其回归合理的利润水平。这两类药不再具有专利保护下的溢价，在美欧等成熟医药市场上只能获取较少的利润，而这对生产成本的控制提出了较高的要求。国采的门票是通过仿制药质量与疗效一致性评价，“以价换量”的重要前提是保证质量和供应。重重关卡之下，技术落后、规模零散、产能弱小的仿制药企业难以为继。 “道路千万条，不行换一条”，某些仿制药企业应当遵循这一条。国采的目的是通过提质控费，推动医药产业供给侧结构性改革，改变中国制药业大而不强的局面。结构性改革的重要方面是提高产业集中度，摒弃“多小散乱差”。因此，在国采的重压之下，某些规模较小的仿制药企业顺应政策方向，以合理的价格转让，适时止损不失为明智之举。 不仅部分国内仿制药企业要适时止损，某些大型跨国药企对此更是身体力行。在国采开始之前，成熟医药市场的“专利悬崖”在中国并未显现，众多在中国专利过期的原研药价格畸高，俨然享有“超国民地位”。国采迫使这些专利过期原研药回归合理价格水平，极大压缩了跨国药企仿制药业务的利润空间。面对摊薄的蛋糕，一些跨国药企果断选择剥离非专利药和仿制药业务。 图表2. 部分在华跨国药企剥离非专利药和仿制药业务（点击图片放大）
来源：公开信息，中康产业资本研究中心 创新转型 国采在提质控费的同时，与国家医保药品谈判（“国谈”）协同配合，将节省的医保基金用于治疗价值高、临床需求大的创新药，实现“腾笼换鸟”。国采、国谈及众多创新药扶持政策，推动了中国创新药研发的繁荣发展。对于具有一定实力的仿制药企业，“创新转型”是可行的选择。然而，大多数仿制药企业在中国仿制药的“黄金时代”将大部分精力集中在营销上，并未建立起充分的仿制药研发能力，遑论难度不可同日而语的创新药研发能力。在急于求成和迫切转型的心理下，一些仿制药企业过于倚重授权引进（license-in）模式。 创新药的license-in模式虽然可以节省一些研发时间，使仿制药企业快速切入创新药赛道，但是存在着诸多隐患。首先，对于待引进项目的甄别，如市场前景、成功概率等，需要企业具有一定的自主研发能力；再者，对于引进项目的继续开发，更加需要自主研发能力；最后，创新药的市场推广模式与传统仿制药差异较大。研发能力、商业化能力的建立需要一定时间和过程，需要提早积极培育和布局。仿制药企业开启“买买买”模式的副作用是对创新药项目的估值“泡沫化”起到了推波助澜的效果。 其实，除了研发新分子实体创新药（即国内的1类创新药），研发改良型新药（即国内2类化药，FDA的505b2申报途径）也是创新转型的一个可行方向。改良型新药是基于已知活性成分，通过手性拆分或结构微调、改变剂型、开发药物组合疗法及拓展新适应症，获得的药品。改良型新药的核心是相对已上市的参照药物具有“明显临床优势”，而非早期的“三改”品种（改剂型、改规格、改盐基）。目前，国内改良型新药开发主要集中在改剂型，主要为脂质体、微球、渗透泵控释等。当然，国内除了少数自主研发，也有仿制药企业引进了一些改良型新药项目。 仿制药仍有可为 虽然国采对于普通仿制药市场起到了撼天动地的巨大影响，但并不表示整个仿制药行业就完全不行了。对于有志于仿制药业务的企业来说，仍有可为。概括来说，未来仿制药业务的发展方向包括：扩充仿制药产品线、开发高难度仿制药、通过专利挑战开发首仿药、开发临床急需仿制药等。 扩充产品线、产能和渠道 国采之后，虽然单个仿制药品种利润较少，但是如果品种较多，并且中标后供应更大的市场范围，那么积少成多仍可获得比较客观的利润。欧美成熟医药市场的大型仿制药企都拥有众多的仿制药品种，并且覆盖全球多个国家和地区的广阔市场，如Teva（梯瓦）的产品线包括1000多种药品，覆盖全球100多个国家。对于仿制药品种和市场的获取，可以通过自主开发，也可以通过合作并购，其中并购可以是制剂产能，也包括上游的原料药和下游的推广、分销和配送。 国内的主要仿制药企业如中国生物制药、复星医药、石药集团、齐鲁制药、扬子江药业等都具有丰富的仿制药产品线，在国采中也有多款产品中选。许多国内药企不断积极扩充仿制药产品线、产能和渠道，包括在国内外积极开展合作并购，如复星医药收购Gland Pharma、石药集团收购武汉友芝友、人福医药收购Epic Pharma、华海药业收购Solco等。 开发高难度仿制药 通常情况下，原研药在专利到期后很快就会有相应的仿制药产品上市，价格随之经历“专利悬崖”。然而，少数原研药因为固有的技术难度而仍然保有较高的壁垒，在一段时期内只有少数仿制药，仍然可以保持较高的定价水平。这类仿制药被称为高难度仿制药。 高难度仿制药包括一些发酵半合成药物，典型如醋酸卡泊芬净，由默沙东首先通过发酵半合成技术开发，于2001年被FDA批准，成为全球首个上市的棘白菌素类抗真菌剂。该药是全身用抗真菌药市场的王牌药物，是多国临床指南推荐的抗真菌感染用药。制备过程需要先通过发酵技术获得主环粗品，再经过分离纯化获得中间产物，再以中产产物为起始物料，采用合成技术完成侧链拼接，最终获得目标化合物。这类发酵半合成药物需要经过多个技术环节，技术路线和过程参数控制非常复杂。 图表3. 醋酸卡泊芬净比较复杂的脂肽结构
来源：公开信息，中康产业资本研究中心 2014年，卡泊芬净的专利到期。2017年1月，恒瑞医药宣布国内首仿注射用醋酸卡泊芬净获批上市，公告中透露的研发投入高达3054万元。2019年6月，正大天晴的二仿获批上市。2020年1月和8月，博锐制药和海思科的仿制药产品分别获批上市。截至2021年2月，注射用醋酸卡泊芬净在国内的仿制药产品仍然只有以上4款，竞争格局比较宽松。 图表4. 注射用醋酸卡泊芬净国内等级医院市场格局（百万元）
来源：中康CMH数据，中康产业资本研究中心 高难度仿制药还包括一些呼吸吸入制剂，这类药通过口鼻吸入，以缓解及治疗哮喘与慢性阻塞性肺病（COPD），其特点为药械结合，需要配合吸入装置使用，常见包括定量压力气雾吸入器、干粉吸入器及雾化吸入器。药品包材是某些呼吸吸入制剂成本中占比最高的部分，原因在于吸入装置通常有技术和专利壁垒，这使得上游包材供应商有定价权和较高议价能力。2019年4月，健康元的首仿复方异丙托溴铵溶液获批上市，成为中国首个通过一致性评价的呼吸吸入制剂仿制药。2019年9月，健康元的国内首仿盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液获批上市。2020年2月，正大天晴的国内首仿吸入用布地奈德混悬液获批上市，打破了阿斯利康对这款60亿大品种的垄断。 通过专利挑战开发首仿药 因为率先建立了完善的专利链接制度及配套法规，专利挑战在美国大行其道，是仿制药研发企业常用的策略。仿制药企业首先发现专利期内原研药在专利上的漏洞或不合规之处，快速开发仿制药，然后一般在经过法律诉讼并使专利无效后上市首仿药，并获得美国法律规定的6个月市场独占期。 2020年9月，国家药监局发布了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》征求意见稿，首次提出专利挑战成功并获批上市的首仿药的国内市场独占期最长可达12个月。这无疑鼓励了药企在未来通过专利挑战上市首仿药。然而，需要注意的是，专利挑战不但需要较强的研发能力，发现原研药的专利漏洞，同时也需要较强的法务能力，并且两者需要密切合作。在首仿获批上市之后，需要强大的市场推广能力，在市场独占期内快速抢占市场、推高销售。 有趣的是，在中国的药品专利制度完善之前，就已经有少数药企通过专利挑战获益匪浅。2010年，正大天晴在国内获批上市首仿药恩替卡韦分散片。2011年，恩替卡韦原研公司BMS提起专利诉讼，2012年被国知局宣告专利部分无效。2013年，BMS向北京市高院提出上诉，最终于2020年被宣告专利全部无效。正大天晴其在启动研发之时就对涉诉专利进行了充分分析，避开专利，成功设计了具有自主知识产权的全新合成工艺路线和制剂。在专利诉讼期间，正大天晴的润众（恩替卡韦分散片）顺利成长为年销售额超30亿元的大单品。2018年，正大天晴提交了“乙肝神药”磷丙替诺福韦（替诺福韦艾拉酚胺，TAF）的首仿上市申请，而吉利德的原研药Vemlidy尚未在中国上市，预期双方的专利博弈在所难免。 开发儿科仿制药 中国儿童用药安全、专用药品短缺的问题一直未能解决。政府出台了一系列相关鼓励政策，包括鼓励研发、优先审评审批、加强医院配备、招采直接挂网等。原国家卫计委先后发布两批鼓励研发儿童药品目录，鼓励药企和研发机构开发临床急需的儿童适宜品种、剂型和规格。考虑到在儿童中开展临床试验有诸多限制，2020年5月，药审中心发布《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》，将真实世界数据作为上市后的补充数据，旨在推动更多儿童药更快上市。目前，国内儿童药较低难度的研发方向可能有两个：仿制国外已上市而国内未上市的儿童药、改良剂型。前者面临的主要问题是境外数据的人种差异问题，可能要先在国内获批成人适应症再用外推剂量合理性获批儿童适应症。改良剂型是将目前口服固体制剂的儿童药改为口服溶液，主要难度在于矫味。 结 语 国采短期内给长期畸形发展的中国仿制药行业带来了沉重的打击，然而长期来看，则会推动行业回归正轨，促进中国整个医药行业高质量发展。仿制药行业的定位首先是以质优价廉的产品，满足民众的基本用药需求，然后才是获取合理的利润。中短期内，中国的制药企业仍然可以通过本文提出的策略在仿制药领域获得一定发展，然而创新转型才是长期发展的根本推动力。
