学习《药品注册管理办法》，作好安全性评价工作
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/03/12 12:26:06 PM
学习《药品注册管理办法》，作好安全性评价工作
许青峰
国家药监局2002年10月30日发布了《药品注册管理办法》，已于2002年12月1日起施行。这是我们作好药品技术审评工作的法规性文件，只有学好《药品注册管理办法》，才能正确理解、认真执行。以下就作好中药安全性评价问题，谈一点学习体会。
一、学习有关安全性问题的新规定。
《药品注册管理办法》在既往《新药审批办法》基础上，从我国国情出发借鉴国际经验，对涉及药品的安全性评价方面作出了许多新的规定，对于保证上市药品的安全性具有积极意义。
1、药品注册分类的细化为合理区分不同状态的注册药品的安全性评价重点奠定了基础。以往将新药分为5类管理，随着新药研制事业的发展，逐渐显现出分类偏粗，同一类药注册需解决的安全问题会有较大差别的现象。《药品注册管理办法》将中药注册分为11种情况，对注册药品的不同状况作了细化，这就便于更有针对性地制定不同条件下药品注册的安全性要求。比如过去中药改剂型常与改工艺合在一起，较难分别制定评价基本要求，《药品注册管理办法》在细化分类的基础上较好地解决了问题。因此理解好《药品注册管理办法》的分类原则对于作好药品安全性评价具有重要意义。
2、从科学管理制度的角度，强化了药品注册安全性评价工作。以往我们对已经上市的药品的安全性评价重视不够，实际上对一个药品的安全性的认识往往需要大量的临床实践，对药品安全性的全面认识决不应当以药品的上市为终点。加强上市后药品安全性的检测是十分必要的。比如在发达国家对上市药品均有安全性评价制度，以欧盟为例，要求上市头2年每6个月报告一次，以后3年每年一次，然后每5年换证时报告一次。ICH制定了上市药品的定期安全性更新报告规定。《药品注册管理办法》在这方面制定了“新药检测期管理”与“药品再注册”制度，将对上市后药品安全性评价发挥重要作用。
3、强调实施药品研究、生产管理规范，提高药品安全性评价的可靠性，保障用药安全。《药品注册管理办法》十分强调在药品的研究过程、制造过程中严格实施各种研究管理规范和生产管理规范，这对于客观评价药品的安全性，提高安全性评价的质量和可靠性具有重要意义。如办法规定：药物临床前“安全性评价必须执行〈药物非临床研究质量管理规范〉”；“临床研究用药物，应当在符合〈药品生产质量管理规范〉条件的车间生产。制备过程应当严格执行〈药品生产管理规范〉的要求”、“申请新药所需3批样品，应当在取得〈药品生产质量管理规范〉认证证书的车间生产”；药物临床研究“必须执行〈药物临床试验质量管理规范〉”
此外办法规定了现场考核、重复试验等制度，有利于用以保障安全性试验的结果的真实性。我们应当重视通过申报资料规定的内容评价有关规范的实施情况，从而有利于对申办者有关药品安全性的结论进行客观评价。
4、明确申办者（生产者）责任，促进申办者（生产者）对药品安全性观念的转变。在不少生产企业，以往总怕在说明书中明确药品的不良反应、使用禁忌、注意等，惟恐影响销售。事实上不明确不良反应，一旦出现问题，企业将面临经济赔付和信誉损失。《药品注册管理办法》明确了申办者（生产者）职责，规定：“申请人应当对申报资料中的药物研究数据的真实性负责”、“药品生产企业应当对说明书的正确性和准确性负责，，并应当追踪药品上市后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请。”上述规定将有利于促进申办者（生产者）对药品安全性研究的重视，在非临床以及临床研究过程中认真、客观评价药品安全性。
5、根据对不同类别的注册药品安全性认知程度，提出了不同要求。〈药品注册管理办法〉在细化类别区分的基础上，分别制定了涉及安全性评价的要求。对非临床安全性研究在可否免毒理试验、何种情况下需要作“三致”试验、毒理对比试验、相互作用研究，以及可否免临床试验、临床试验的规模均结合具体类别作出了规定。这是我们必须熟知和准确掌握的内容，但有些规定可能需要在工作实践种结合具体范例的讨论，才能逐步作到准确理解、掌握到位。
以上仅是体会有关安全性问题新规定的主要内容，新规定涉及安全性的内容还有不少，如新的药检规定、罚则等对安全性评价均有积极作用。
二、需注意的问题
1、对药品安全性的认识是一个发展的、动态过程，在药品注册过程中应当允许、鼓励研究者不断完善对药品安全性的研究，深化对药品安全性的认识，以便临床合理用药。如对马兜铃酸的认识，在上世纪30年代国内即开始使用关木通，在相当长时间内人们未注意到安全问题，上世纪60年代国内开始报道过量服用关木通引起肾衰竭致死，使人们关注到关木通的肾毒性，近年进一步的深入研究确认具有肾毒性物质为马兜铃酸，从而引起人们对含马兜铃酸药材的高度安全警觉。《药品注册管理办法》的有关规定体现了这种考虑，如规定“药品生产企业应当对说明书的正确性和准确性负责，并应当追踪药品上市后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请。”按照这种考虑，如何根据药品申请阶段、研究阶段以及研究中提出的安全问题合理要求、解决安全性研究的内容、方法是我们需要考虑的问题。
2 、以往法规曾经对“一类新药、二类新药”有试生产要求，试生产阶段药品只能有条件地销售、使用，试生产阶段完成4期临床试验，证实安全、有效后方可转正式生产，药品才能正式上市。国际临床试验中4期临床试验是药品上市后的临床试验，没有试生产规定。《药品注册管理办法》修订了原法规的试生产规定，按照《药品注册管理办法》规定现在的4期临床试验也是药品正式上市后的临床试验。
在发达国家，药品经2期、3期临床试验，累积的病例数一般数以千计，在这样的样本数量下作出上市许可，对药品的安全性把握较《药品注册管理办法》中规定的最低样本量的把握要大，发现不良反应的能力与原法规试生产要求的相近。由于新发现的有效成分、新药材、有效部位鲜有人体应用经验，往往需要对安全性进行较多的、审慎的考察，因此在执行《药品注册管理办法》有关规定时，需要认真考虑药品安全性背景情况、安全性研究结果，认真考虑3期以及此前临床试验的样本量问题。
