关于《药品注册管理办法》的特点及其精神实质的思考
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/03/12 12:30:45 PM
关于《药品注册管理办法》的特点及其精神实质的思考
审评一部 杜晓曦
《药品注册管理办法》（试行）（以下简称“办法”）自2002年12月1日开始实施了。该“办法”是在总结我国多年药品注册管理经验的基础上，借鉴了国外先进的注册管理方法制定的。它适应了新的《药品管理法》及其《实施条例》对药品注册管理的要求，适应了中国加入WTO以后的新的医药经济形势。所以，新“办法”的实施将使我国的药品审评机制更加科学、完善，最终将有力地推动我国医药经济的快速发展。
《药品注册管理办法》附件一明确了中药、天然药物的注册分类及申报资料要求。通过对附件一的学习，可以感到：从中药、天然药物的注册要求来看，新“办法”较之于老法规有以下特点：
一、 新“办法”对药品注册分类的划分更加科学合理，符合认知规律，也更符合药品注册的实际情况
新“办法”的注册分类，在原有一----五类药的基础上按照人用历史的有无、多少这一总体规律来划分注册类别并提出相应的技术要求，特别是对人用历史少的药品注册提出了更全面、更严格、更深入的技术要求。使得药品注册分类更符合客观规律，也更符合药品注册的实际需求。例如：对于疗效确切的中药老产品，在保持疗效的前提下改进工艺、方便服用是企业产品更新的一个方面。但老法规没有包含这种注册申请，使此种情况处于有申请无通道的状态。新法规的注册分类10有效解决了这一矛盾。
二、 新“办法”更加重视药材质量
众所周知，药材质量是制剂质量的基础，正所谓：“药材好，药才好”。无论国家、企业都比以往更加重视药材质量。新“办法”将中药、天然药物的注册申请分为11类，其中10类是制剂的注册申请，看似少了一些对药材的要求，实则不然。在注册分类2、3、5、6（1）、6（2）、7中均明确要求：如果处方中含有无法定标准的药用物质，应当提供资料9、10、11（即药材的生态环境、生长特征、栽培方法、炮制加工方法、药材性状、组织特征、标本等等）。另外，“办法”第202条规定：“实施批准文号管理的中药材、中药饮片以及进口中药材的注册管理规定，由国家药品监督管理局另行制定。”由此可见，“办法”加强了对药材的管理和技术要求。
三、 新“办法”体现了求真务实的精神，法规的精神实质在于追求药品的安全、有效、质量可控。
《药品注册管理办法》立法的目的是明确药品注册的程序，明确药品注册申请人和监督管理部门各自的权利、责任，明确各类药品注册申请的技术要求，通过科学、规范的药品注册管理保证上市药品的质量。我们说法规的精神实质在于追求药品的安全、有效、质量可控，这不是一句口号，而是“办法”的方方面面都渗透了这一精神。仅从附件一来看：附件一的内容是：“中药、天然药物注册分类及申报资料要求”。在附件一中用文字和图表详细阐明了对11种注册申请的技术要求，但是正如附件一之三.8所述：“由于新药品种的多样性和复杂性,在申报时,应当结合具体品种的特点进行必要的相应研究。如果申请减免试验,应当充分说明理由。” 换言之，无论“办法”考虑得如何周密，都不能穷尽所有的注册申请的特殊情况。因为新药是随着科学技术的发展而发展的，新药本身就有创新的内涵。所以，与不断发展的新药比较而言法规是滞后的。“办法”的本意不是限制新药的发展，而是促进新药的发展。因此，新药的研究者和审评者，在研究与评价中既要符合“办法”中规定的技术要求，也要充分考虑新药品种的多样性、复杂性、特殊性，应围绕药品的安全性、有效性、质量可控性进行研究与评价。切忌照搬照套的教条主义。
四、 新“办法”更加重视对已有国家标准药品的研究与评价
过去的《仿制药品审批办法》及相关规定对于仿制已有国家标准的药品，其技术要求的重点在于质量标准的提高，法规中未涉及已有国家标准药品的安全性、有效性。新“办法”对于已有国家标准的注册申请，不仅要求提高质量标准，而且要求必要时进行临床试验。如附件一第三.19条所述：“申请已有国家标准的注射剂和国家药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂注册，应当进行临床试验，病例数不少于100对。” 虽然“办法”中尚未明确注射剂之外那些情况应当进行临床试验，但是，基于我们对“办法”精神实质、立法本意的理解，基于我们对已有国家标准的了解，当已有的国家标准不能全面控制药品质量，并且可能产生涉及安全性、有效性问题的，都有必要在提出已有国家标准药品的注册申请时，进一步研究该药品的安全性、有效性和质量可控性。具体说来，这一研究的必要性来自于以下几个方面。
1 .已有国家标准产生的过程决定了进一步研究的必要性
回顾已有国家标准产生的过程，就是回顾中国药品注册管理发展的历史。 1986年我国颁布实施了《新药审批办法》，结束了地方审批新药的历史。 此前，地方卫生行政部门批准的药品为地方药品标准收载。由于没有《新药审批办法》及相关技术要求，这些产品缺乏研究，特别是安全性、有效性方面的研究。在96年之前，地方还批准了药健字产品。因此，国家药品标准所收载的药品可分为几个大的部分： 其一、85年前的地方标准升入国家标准的； 其二、 2002年地方药品标准整顿后升入国家标准的；其三、 药健字产品整顿后升入国家标准的； 其四、 85年后国家批准的新药转正标准。 不难看出，国家药品标准中的相当一部分药品虽已上市，但是缺乏系统的研究，特别是对药品的安全性、有效性缺乏全面深入的认识。有一部分标准难以控制药品质量。在我国对已上市药品的监测尚显薄弱的今天，有必要对这些药品进一步研究。 如我们所知，国家标准中存在的问题是历史原因造成的，有其必然性。今天，我们了解国家标准产生的过程，发现其中的问题，丝毫无意评论是非功过。而是期望取得一个共识：药品研究不应止于药品上市。全面认识药品，切实保证药品质量，应是我们不懈追求的目标。
2. 中药、天然药物制剂原料的多样性、复杂性决定了进一步研究的必要性
中药、天然药物制剂的原料包括植物、动物和矿物。原料的多样性决定了进一步研究的必要性。有以下几种情况值得注意： (1)处方中含有砷、汞、铅类矿物药材； (2)处方中含有毒药材(如国务院发布的28种毒剧药)； (3)处方中含有马兜铃酸的药材； (4)处方中含有濒危动植物药材或国家一、二类保护动物的药材； (5)处方中药材无法定标准，药材质量不可控； (6)处方中药材是多来源的，而且国家标准中未明确所用品种； (7)处方中所用药材有多个法定标准(一般是地方药材标准)，而且国家标准未明确应执行哪个标准； (8)处方中药材虽有法定标准，但其标准可能难以控制药材质量进而严重影响药品安全性(如紫河车)。 中药原料的复杂性由此可见一斑。
3. 生产工艺与药品质量的高度相关性决定了进一步研究的必要性
对于中药、天然药物而言，处方相同时，由于生产工艺不同所得的物质不同，因而药品的安全性、有效性有可能不同。 简而言之，工艺影响物质，物质影响疗效和安全。 所以，生产工艺与药品质量高度相关。 对于国家标准中主要工艺条件不明确的，进一步研究的必要性也是显而易见的。
4. 功能主治的不确定性决定了进一步研究的必要性
源于药品注册管理不断发展的背景，有一部分国家标准(部颁标准)的功能主治范围宽泛。在申请此种已有国家标准的注册申请时，也有必要结合该药品上市后临床应用的实际情况进一步研究确定主治范围。试举一例说明：部颁标准14册收载 的“振源胶囊”的功能主治为：“滋补强壮，安神益智，增强免疫功能，调节内分泌和植物神经功能紊乱，增强心肌收缩力，提高心脏功能，保肝和抗肿瘤等作用。主要用于治疗冠心病，更年期综合症，久病体虚，神经衰弱，隐性糖尿病，亦可用于慢性肝炎和肿瘤的辅助治疗。” 如此功能主治的表述无论医生或患者都不能准确理解该药品的治疗作用， 确有必要通过规范的研究予以明确。
5. 现有国家标准对药品质量的可控程度与中药走向世界的要求之间存在较大差距，这一差距决定了进一步研究的必要性
在已有国家标准中1--20册部颁标准的大部分质控水平较低，一部分没有定量检测指标和检测方法，定性检测的专属性也较差。 经过近年的整顿升入国家标准的和新药转正标准较之1--20册部颁有很大进步。但是，用发展的眼光来衡量仍需提高。与植物药相比，药品标准中对动物药、矿物药的质量控制更显薄弱。仅以矿物药为例，现版中国药典收载的548种中药制剂中约有100种含有矿物药，但是建立了质量控制方法的为数不多。主要原因是矿物药的基础研究薄弱。我国中药出口因重金属超标而受阻是一个长期以来阻碍中药走向世界的问题。结合矿物药的安全性研究，建立和完善矿物药的质量标准，已成为质量标准研究的当务之急，也是加快中药国际化进程的当务之急。
以上是个人学习《药品注册管理办法》后的体会和思考，由于水平有限，可能存在认识上的偏差和错误，恳请大家批评、指正。
