《药品注册管理办法》中第6类中药复方制剂浅议
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/03/18 01:07:26 PM
《药品注册管理办法》中第6类中药复方制剂浅议
审评一部药理毒理组 韩 玲
《药品注册管理办法》已于2002年12月1日开始试行。与《新药审批办法》相比，新办法附件一“中药、天然药物注册分类及申报资料要求”中的内容有许多新的改动。本文重点就注册分类的第6类复方中药新药的有关问题谈一点认识和理解，并就该类新药的研究与开发提出一点粗浅的建议。
一、对第6类复方中药新药的认识和理解
第6类定义为“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂”，给出了“传统中药复方制剂、现代中药复方制剂、天然药物复方制剂”的概念，并对其进行了阐述，其含义与原办法中的3类中药新药有较大区别。
1． 中药复方制剂的新类别
将原3类中的前2项，即（1）新的中药复方制剂；（2）以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂改变为现在的3项。将原3类中的第3项内容“从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂”删除，因考虑到国家药材标准中未明确产地，所以目前无异地引种的概念，若今后在国家标准中明确药材产地（或适宜生产的区域）后，则可能再加入异地引种的概念。
原三类与新六类中药复方新药的比较
原3类 新6类
（1） 新的中药复方制剂
（2） 以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。
（3） 从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。 未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂，包括：
（1） 传统中药复方制剂
（2） 现代中药复方制剂
（3） 天然药物复方制剂
2．中药复方制剂新类别划分的意义
原分类中所定义的中药复方的范围较笼统，新的分类则更全面、具体、详细，针对中药新药开发中的不同情况，提出了不同要求，更符合中药目前研发的现状和实际。
新办法对目前已有国家标准的中药复方制剂的处方来源、制备工艺、功能主治等存在形式进行了分析和比较，将如下的5种情况归纳为三种，即传统中药复方制剂、现代中药复方制剂和天然药物复方制剂。
处 方 工 艺 功能主治 分 类
1
2
3
4
5 传统
传统
传统
传统
非传统 传统
传统
非传统
非传统
非传统 传统
西医病症
传统
西医病症
西医病症 传统中药复方制剂
现代中药复方制剂
现代中药复方制剂
现代中药复方制剂
天然药物复方制剂
考虑到原分类中对传统中药复方制剂在功能主治或药效方面对传统中医理论辩证的要求，为尊重中医药理论的科学性以及传统中药复方制剂的安全性和有效性，鼓励依据中医理论研制新的复方中药，并发展中医药理论，因此将新分类中此类复方制剂单独列出，并适当放宽了相关要求。这样更加有利于在实践中发展和完善中医药理论，指导新中药复方制剂的研制。
3．第6类新药中三类制剂的含义
（1）传统中药复方制剂
指在中医药理论指导下的组方，如古方、经典方、经验方等，其功能主治用传统中医术语表述，药材必须具有法定标准，其主治病证必须是国家中成药标准中未收载的，并以传统工艺（保持传统的治疗疾病的物质基础不变的工艺）制成的复方制剂。
对该类新药的要求如下：1）可免做临床前药效和毒理；2）临床研究只需做100对临床试验。但属于以下两种情况者，需做毒理试验，即1）含有法定标准中标示有毒性（剧毒或有毒）及现代毒理学证明有毒性的药材；2）含有十八反、十九畏的配伍禁忌的药材。
（2）现代中药复方制剂
指在中医药理论指导下组方，功能主治用现代医学术语表述，药材可以是传统或非传统药材，且以非传统工艺制成的复方制剂。其中非传统药材包括天然药物、有效成分或化学药品。
对该类新药的要求如下：1）处方中药用物质必须具有法定标准，若处方中含有无法定标准的药用物质，则应按注册分类中第2类新药要求提供本制剂相关的临床前资料；2）若处方中含有上述三种非传统药材，则应进行药理、毒理方面的相互作用研究（包括增效、减毒或互补作用等），而该部分相互作用研究一般不是指全拆方试验，而是整体性增效、减毒等试验研究；3）若处方中含有多个非传统药材组方，则必须是国家药品标准中收载的复方，若不是则应按天然药物复方制剂处理。
（3）天然药物复方制剂
指不按照中医理论指导下的组方，功能主治用现代医学术语表述，以非传统工艺制成的复方制剂。
对该类新药的要求如下：1）应提供多组分的药效、毒理相互影响的试验或文献资料，即需要进行全拆方对比性试验，以试验证明其组方依据、有效性和安全性；2）若处方中含有无法定标准的药用物质，则应按注册分类中第2类新药要求提供临床前的相应资料。现将上述内容总结如下：
第6类中药新药分类比较
项 目 按中医
理论组方 功能主治 工 艺 法定标准 药 材 其 他
传统中药
复方制剂 是 传统中医术语表述 传统 有 (1)传统
(2)含毒性药材，提供毒理资料 主治病症国家中成药标准未收载
现代中药
复方制剂 是 现代医学术语表述 非传统 (1)有
(2)无，
则按2类 (1)传统
(2)非传统，整体性拆方试验
天然药物
复方制剂 否 现代医学术语表述 非传统 (1)有
(2)无，
则按2类 (1) 传统+多个非传统
(2) 天然药物
全拆方试验
4．申报资料项目要求
第6类中药新药申报资料要求
编号 资 料
传统中药复方制剂
现代中药复方制剂
天然药物复方制剂
19 综述资料 + + +
20 主要药效学 - + +
21 一般药理学 - 无法定标准者+ 无法定标准者+
22 急性毒性 含毒性药材者+ + +
23 长毒、依赖性 含毒性药材+ + +
24 过敏,溶血,局部刺激性 局部用药者+ 局部用药者+ 局部用药者+
25 致突变 - 无法定标准者+ 无法定标准者+
26 生殖毒 - 无法定标准者+ 无法定标准者+
27 致癌 - 无法定标准者+ 无法定标准者+
28 药代动力学 - - -
5．分类及要求的理论根据
新办法中第6类中药复方新药的划分，是在充分考虑了目前我国中药新药研发的理论指导体系和研究思路后而确定的。
第一种类型：即传统中药复方制剂，是完全按照传统中医药学的理论体系和思维方法研发的中药。数千年来中医临床所沿用的经典方、古方和时方，在临床实践中若发现有国家中成药标准未收载的药效或功能主治，并依此所开发的新药则属此类复方制剂。该类复方因有长期临床应用的历史和经验，对其安全性已有较多的认识，因此无需再要求对其进行安全性或毒理学研究。关于是否需要进行临床前药效学评价的问题，主要有以下两方面的考虑。一是传统中药方剂治病的指导思想和依据是辨证论治，与西医以对症和对因治疗为主的理论指导思想不同；二是目前在临床前药效学评价中所采用的动物模型是“病”或某种病理因素所导致的病理模型，并非真正符合中医“证”概念的模型，因此，现行的临床前药效评价方法难以对传统中药复方制剂的药效做出准确的评价，即使在评价中发现了种种药效，也难以反映中药的特点。由此可见，原办法中“必须经过临床前药效评价后方可进入临床试验”的要求忽视了中药的药效特点，并无实际意义。因此，新办法中去掉了进行临床前药效评价的环节，允许此类复方制剂直接进行临床验证。这一要求充分考虑和尊重了中医药在长期临床实践中所获得的宝贵经验，遵循以中医理论为指导的组方原则，体现了中药的特点，保持了传统中药的特色。
第二种类型：即现代中药复方制剂，是根据中西医理论相结合的指导思想和研究思路所研发的复方制剂。此类复方的研制在指导思想上遵循了传统中医药的理论，并与现代医学理论相结合；在研发思路上不仅考虑到中医辨证论治的治则和君臣佐使的组方原则，同时又以现代医学防治疾病的理论和方法为依据；在功能主治方面，既针对按中医辨证的征候群，又按现代医学理论划分临床适应症。因此，从复方的组成来看，包括了以中药所组成的复方以及由中药加非传统药物（天然药物、有效成分或化学药物）所组成的复方。估计在第6类新药中该类复方将占绝大部分。
由于在此类复方中加入了非传统药物，其组方依据并不仅仅是中医理论，因此，其加减的依据必须有相应的实验资料支持，故要求该类复方应进行整体性拆方实验，阐明传统药物和非传统药物配伍后的药效特点及其意义。
第三种类型：即天然药物复方制剂，是以现代医学理论为指导研发的复方制剂。应用现代药物化学的提取、分离和纯化技术，由天然药物（包括植物、动物或矿物）中分离提取出的活性物质所组成的复方。由于该研发思路完全脱离了传统中医药学的理论指导，以现代医药学的理论为指导，中药或天然产物只是作为活性物质的来源，因此该类复方已失去了中药的内涵，只是来源于中药或/和天然产物的活性物质的组方。由于该类复方无临床应用的经验，因此，必须进行临床前药效学及安全性的系统研究及评价，并进行配伍研究。
上述对第6类新药的界定和要求，充分考虑了传统中药复方和中药或/和天然药物所组成复方的特点及其合理、有机的组合，体现了在中药复方的研发中传统中医理论和现代医学理论相结合的中西医结合的指导思想，完全符合我国加入WTO后所面对的市场竞争的形势，符合我国制订的《中药现代化发展纲要》中有关中药研发的主导方向，即一是立足于国内市场的产品研发，其主要内容是传统中成药的二次开发；二是与国际接轨，面向国际市场的产品研发。创新中药的研究与开发是一个需要不断创新的长期发展规程。加强中医基础理论、中药药理学、中药化学以及方法学的研究，逐步建立指导现代中药创新药物研发的理论指导体系和技术平台，是研制出具有药效特色的现代中药新药的重要基础。
6．配伍或拆方研究
中药复方是在中医理论指导下，以辨证施治的原则为依据，并根据药物的性味归经、功用、配伍宜忌等组合而成的。其目的是使多味中药发挥增强疗效、减低副作用等相辅相成、相得益彰的作用。但复方制剂中所含药味多，而且每味中药成分复杂，尚可能产生交互作用，以致其药效具有多向性的特点。此外，不同药物之间还可能发生多种化学反应，使某些有效成分因化学变化而致治疗作用相互拮抗，甚至产生毒性物质，产生毒副作用，使药效减弱。对于无临床人用经验、无中医药理论基础的非天然药物与中药的组方，由于对其药效及毒副作用均属未知，因此进行药物的配伍研究是十分重要的环节。
配伍研究实际上也是复方针对某一功能主治或适应症/证研究的评筛过程，也是对有效复方药味组成的一个优化过程。因此，应以中医理论为指导，以临床疗效为依据，以主要药效学指标为主，同时围绕主要药效选择多种辅助药效学指标，从多个侧面或角度对不同组合和/或不同比例的组方进行对比研究与分析，阐述组方的科学依据，并依据研究结果提出新的组方和配伍比例，达到优化复方的目的。虽然这是一项复杂的工作，但其意义是十分重要的，科学地进行实验设计是少走弯路、准确反映配伍规律及其药效学意义的重要基础。由于配伍研究需设计不同形式的多种组合方式，工作量大，因此配伍或拆方研究较适用于药味较少的复方。
在中药及化学药物组合的复方的配伍研究中，应充分考虑到组方中中药和化药各自的特点和相互作用，应提供能够支持其配伍组方科学依据的相关资料，并提供组方后新的药效、各组成药物的交互影响、配伍剂量、时效关系及临床实用性等实验资料，以说明组方后针对临床拟用适应证/症或功能主治的必要性、合理性和科学性。
二、研究与开发第6类中药复方新药的策略
新办法针对我国目前中药新药研究与开发的现状，对中药复方的不同类型进行了合理的分类，并提出不同的要求，这对中药复方的研发起到了积极的引导和推动作用。笔者认为，在此类复方新药的研发过程中，应注意以下几个问题：
1．加强多学科间的合作
中药新药的研发本身是一个系统工程，涉及医学与药学的诸多学科。以中医药理论和现代医学理论相结合的学术思想为指导进行创新中药复方的研究是一个创新的过程，需要充分融汇中西医学理论研究的学术成果，运用现代医学及生命科学的手段进行探索与研究，因此多学科密切、有机、科学地结合是十分重要的。
2．进行科学合理的组方及药效学评价
科学地组方是创制科学中药复方新药关键的一环。首先应进行同类药物的优选以及最佳配比的设计，通过筛选提出最佳的组方。然后根据研究目的，选择恰当的病理模型，进行进一步的药效学研究与比较，揭示新复方的药效特点，并阐述其量效关系、时效关系等重要药效学参数。
对于在现代中药复方制剂中加入非传统药物（天然药物、有效成分或化学药物）的复方，可将中药复方视为一个组分，与方中非传统药物进行不同组合及剂量的配比实验。对于较大的复方，尤其是3个以上组分的复方，实验设计较复杂，工作量较大，建议应有生物统计学专家参与药效学评价的实验设计，以便少走弯路，通过少而科学合理的研究过程获得最优组合和最优配比的实验结果。
3．揭示组方的药效特点
根据组方要达到的目的，进行增效、减毒或交互作用的研究，揭示组方的药效特点及临床意义，重点应说明以下几方面的问题。
（1）增效作用：有些中药的药效较弱，为提高疗效，可增加非传统药物，以达到增效的目的。通过不同的配伍组合或拆方研究说明配伍后对于主要药效而言是协同还是相加效应。
（2）减毒作用：有些复方药物本身存在一定的毒副作用，或在发挥主要药效时显示有一定的毒副作用，为减轻其毒性而不影响其药效的发挥，可通过配伍具有相同功效的药物以减少具有毒副作用药物的用量，达到减毒的目的。应通过配伍或拆方研究说明组方后对于药效是否有影响，以及对于复方本身所存在的毒副作用的减低是通过减小用量还是拮抗等途径而发挥作用的。
（3）互补作用：组方后除可达到上述目的外，也可能通过对于药效、作用时间或药学等方面的互补作用而发挥增效等作用。中药的作用特点在于通过调节机体整体的生理机能平衡而发挥作用，而化药的特点则多是对病理环节的直接纠正和干预，组方后则可能会通过药效的互补作用而有利于综合药效的产生。如对于感染性疾病，抗生素是针对细菌等病原体的，但如果机体免疫功能低下单用抗生素是难以奏效的，如与具有免疫调节作用的中药合用往往可产生理想的疗效。此外，中药往往起效较慢，而化药则起效较快，组方后可能获得药效显效快而维持时间长的效益。再如应用多种具有不同理化性质的药物组合后，可能会改变活性成分的药代动力学过程，因此可通过影响活性成分的吸收、分布、代谢及排泄等动力学过程而发挥药效的互补作用。这方面的研究虽然复杂，但十分有意义，值得探讨。
（4）无效作用：尽管中药复方是在中医理论指导下，按照方剂配伍规律制定的，但由于中医组方毕竟是经验医学，对于药效的临床判定等方面难免有主观因素等非科学因素存在其中，使复方中存在有本身既无药效、对复方本身的药效或毒副作用也无影响的无关药味，使复方过大、成本提高，甚至会影响药效的发挥。因此，通过配伍或拆方研究可去除无关药味，使复方精简。
综上所述，新办法对中药复方新药注册分类的重新修订，体现出了对中药继承、发展和创新的理念，充分考虑到了中药复方的特点和我国中药复方新药的研究现状，使我国中药新药的注册管理办法更加切合中医药特点及时代的要求，同时也标志着我国新药的注册管理更加科学化、规范化、标准化，对于加快和推动我国中药复方新药的研究与开发将发挥积极的推动作用。
以上是我个人学习《药品注册管理办法》后的体会和认识，难免有偏颇之处，恳望大家提出宝贵意见。
