学习《药品注册管理办法》的一点认识和体会 ——浅谈中药注册分类与临床研究的基本要求
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/04/14 09:21:14 AM
学习《药品注册管理办法》的一点认识和体会
——浅谈中药注册分类与临床研究的基本要求
2001年12月1日，新修订的《中华人民共和国药品管理法》正式颁布。
2002年9月15日，《中华人民共和国药品管理法实施条例》正式施行。
2002年12月1日，国家药品监督管理局发布《药品注册管理办法》（试行）。
《药品注册管理办法》是为了适应我国加入WTO的新形势，适应《药品管理法》及其《实施条例》中对药品注册管理的新要求，是在党的十六大胜利召开之际推出的。党的十六大为全国人民描绘了全面建设小康社会，加快推进社会主义现代化建设的宏伟蓝图，而《药品注册管理办法》在总结我国药品注册工作经验、教训，针对药品注册工作中面临的新问题、新矛盾，借鉴了国际上先进的药品注册管理经验，结合我国医药产业发展的实际情况，提出了许多较老法规科学性、规范性、可操作性更强的举措。《药品注册管理办法》是药品注册管理工作的重要指导性法规。因此，认认真真学习《药品注册管理办法》，反复理解、领会其内容和精神实质，深入掌握注册管理相关规定和要求，才能保证优质、高效地完成药品注册的技术审评工作，使更多的群众用上安全、有效的放心药，并实现药品技术审评与药品研发之间的良性互动，进一步推动我国医药产业健康发展。
下面，我谈谈通过学习《药品注册管理办法》后，对有关临床研究要求的一点认识，系个人观点，有不妥之处，恳请批评指正。
一、申请注册
《药品注册管理办法》规定：
药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。（第二十四条）
药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。（第二十四条）
申请新药注册，应当进行临床试验或生物等效性试验。申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。需要用工艺和标准控制药品质量的中成药，应当进行临床试验。（第二十五条）
临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。申请新药注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，有些情况下可仅进行Ⅱ期和Ⅲ期，或者Ⅲ期临床试验。（第二十六条）
其中，“Ⅰ期临床试验为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人
体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据”（见第二十六条）。Ⅰ期临床试验应包括人体药代动力学研究，通过明确相关药动学参数，了解中药在人体内吸收、分布、代谢、排泄情况，进一步合理制定给药方案，使药物对人体作用更安全、有效。确因中药有效成分复杂，提取分离的对象不明确，人体内药代动力学试验无法进行或无法获得相关药动学参数，应当充分说明理由。
《药品注册管理办法》附件一对中药、天然药物注册进行了分类，共分为十一类，这种分类方法与旧法规相比，作了较大的改变。对于这十一种不同的类别，临床研究的基本要求也各不相同，我个人进行了简单归纳，但是，正如《药品注册管理办法》附件一中说明“由于新药品种的多样性和复杂性，在申报时，应当结合具体品种的特点进行必要的相应研究。如果申请减免试验，应当充分说明理由”。法规的要求，是最低要求。新药研发的过程，应是一个创新的过程，要围绕药物的安全、有效、质量可控性，充分考虑药物的特殊性进行创造性的研究，而不可刻板地拘泥于《药品注册管理办法》规定的条目。
1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。
该类药物是指国家药品标准中未收载的从中药、天然药物中得到的未经过化学修饰的单一成份及其制剂。
该类药物申请注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。
该类药物是指未被法定标准收载的中药材及天然药物制成的制剂。
该类药物申请注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
3、中药材的代用品。
该类药物是指用来代替中药材某些功能的药用物质，包括已被法定标准收载的中药材或未被法定标准收载的药用物质。
（1）如为已被法定标准收载的中药材：应当进行临床等效性研究，从国家标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较，每个功效或适应症需经过两种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不得少于100对。
（2）如为未被法定标准收载的药用物质：除按注册分类第二项的要求提供申报资料外，还应通过相关制剂进行临床等效性研究。临床等效性研究要求从国家标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较，每个功效或适应症需经过两种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不得少于100对。
4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。
该类药物是指具有法定标准的中药材原动、植物新的药用部位制成的制剂。
该类药物申请注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。
该类药物是指从中药、天然药物中提取的一类或数类成份制成的制剂。
该类药物申请注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。
（1）传统中药复方制剂
处方中药材具有法定标准，并且该制剂的主治病证在国家中成药标准中没有收载，该类药物临床研究只需做100对临床试验。
（2）现代中药复方制剂
该类药物申请注册一般进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验，必要时应进行Ⅰ期临床试验，如处方中含有毒性药材、十八反、十九畏等，虽然《药品注册管理办法》未明确规定，但考虑安全性因素，建议先进行Ⅰ期临床试验。
（3）天然药物复方制剂
该类药物申请注册一般进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验，必要时应进行Ⅰ期临床试验，如处方中含有毒性药材、十八反、十九畏等，虽然《药品注册管理办法》未明确规定，但考虑安全性因素，建议先进行Ⅰ期临床试验。
7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。
中药、天然药物制成的注射剂的要求另行制定。
8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。
该类药物是指不同给药途径之间相互改变的制剂或局部给药改为全身给药的制剂。
该类药物应当根据药品的特点设计临床试验，临床试验的病例数不少于100对；进行生物等效性试验可以免临床试验。
9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。
该类药物是指给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。
（1）改变剂型时，如果生产工艺无质的改变，可免临床。
（2）改变剂型时，如果生产工艺有质的改变，应当根据药品的特点设计临床试验，临床试验的病例数不少于100对；进行生物等效性试验可以免临床试验。
10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。
（1）工艺无质的改变的制剂，可免临床。
（2）工艺有质的改变的制剂，应当根据药品的特点设计临床试验，临床试验的病例数不少于100对；进行生物等效性试验可以免临床试验。
11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。
该类药物是指我国已批准上市销售的中药或天然药物制剂的注册申请。
（1）申请已有国家标准的注射剂和国家药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂注册，应当进行临床研究，病例数不少于100对。
（2）申请已有国家标准的中成药和天然药物制剂，除（1）中规定外，其余可不进行临床试验。
另外，“进口中药、天然药物制剂按注册分类中的相应要求提供申报资料”（见附件一“四（二）第十条”）。“已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验，多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对”（见附件一“四（二）第十六条” ）。
二、补充申请
《药品注册管理办法》规定：
在补充申请中，已上市药品增加新适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究。（第二十五条）
已上市药品增加新适应症或者功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当进行人体药代动力学研究和随机对照临床试验，试验组病例数不少于300例。
已上市药品增加新适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，须进行至少60对随机对照临床试验。
已上市药品增加新适应症或者功能主治，国内已有同品种获准使用此适应症者，须进行至少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。
已上市药品增加新适应症且不延长用药周期、不增加剂量而国内外尚无同品种获准使用此适应症者，临床研究病例数要求目前尚未明确规定，我个人理解，可参照原《新药审批办法》，应进行至少100对随机对照临床试验。
补充申请中生产工艺有重大变化，临床研究应参照注册分类第十项“改变国内已上市销售药品工艺的制剂”中“工艺有质的改变的制剂”的要求，应当根据药品的特点设计临床试验，临床试验的病例数不少于100对；进行生物等效性试验可以免临床试验。
三、临床试验病例数要求
药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。（第二十七条）
最低临床研究病例数（试验组）要求：Ⅰ期为20-30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例。生物利用度试验为19-25例。
避孕药Ⅱ期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；Ⅲ期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验；Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。
