学习《药品注册管理办法》的体会 --从立法原意理解中药临床研究的有关问题
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/04/15 08:28:49 AM
学习《药品注册管理办法》的体会
--从立法原意理解中药临床研究的有关问题
审评一部 张 磊
《药品注册管理办法》正文及附件一、附件四对中药注册的临床研究有关问题进行了原则规定。然而，在执行新法规的过程中，我们会发现很多情况在法规中找不到具体条文。怎样处理这类情况，成为我们工作中必需要解决的问题。等待有关部门的进一步解释，显然已不能满足我们工作的需要，并且也不可能得到面面俱到的规定。我们必需以积极的态度来处理这个问题。我认为，从立法的原意，理解法规的精神实质，有利于我们对这类问题的处理。
《办法》的修订大胆借鉴了国际上先进的药品注册管理经验，对我国药品注册工作的经验进行了总结，力图建立起符合我国国情的科学的药品审评机制。在国内外的药品注册管理和药品审评中，保证上市药品的“安全、有效和质量可控”是其基本的目的。在《办法》对中药临床研究的规定中，也体现了这一精神。
一、《办法》有关规定体现了“安全、有效和质量可控”的基本原则
1、临床研究弥补质量控制的不足
由于中药成份的复杂多样性，要达到对药品质量的全面控制十分困难，工艺过程和质量标准仅能对药品质量进行相对控制。因而执行同一质量标准的品种，往往会因生产工艺的细节不同而质量出现差异。因此，《办法》规定：“临床研究用药物，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。”（三十二条）。这缩小了临床研究用药物与实际生产上市的药品的质量差异，从而保证临床结果与上市药品的效果更趋一致，对中药新药研究有较大的意义。
为了弥补在执行质量标准中的差异可能导致的安全性和有效性问题，《办法》规定，申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。需要进行临床研究的，化学药品可仅进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验（二十五条）。附件一对此条作出解释，申请已有国家标准的注射剂和国家药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂注册，应当进行临床试验，病例数不少于100对（附件一说明19）。这一规定表明，由于注射液这一剂型的特殊性，其质量控制应当有更严格的要求，除了目前已在进行的以指纹图谱来控制每一批之间的质量差异外，对仿制过程中可能出现的差异，用上市前的临床研究来加以弥补，是必要的。
同样，在新药技术转让过程中，也有可能出现工艺条件的差异导致质量的差别，故《办法》规定，国家药品监督管理局对新药技术转让的补充申请进行全面审评。需要进行临床研究的，发给《药物临床研究批件》。申请人应当在完成临床研究后，向国家药品监督管理局报送临床研究资料。
从以上可以看出，对一些可能导致品种质量差异的注册申请，规定进行临床研究从而保证申请注册的品种上市后的安全和有效，是《办法》重视药品质量的体现。然而，由于中药的特殊的用药历史，以及其活性成份的复杂性，有时仅改变一些工艺条件又不足以改变药物的安全性和有效性特征，故《办法》又规定，改变剂型或生产工艺时，如果生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的申报资料（附件一说明13）。这一规定体现了一些中药品种的特点，是有意义的。
2、临床研究保证药品的安全性
《办法》对药品安全性的重视体现在以下三方面：重视临床前的安全性评价；重视临床研究中的安全性管理；重视临床研究结果对安全性问题的评价。现就《办法》对临床研究的规定与安全性的关系来说明临床研究的首要目的是说明所研究药物的安全性。
（1）对无人用历史的药物需十分重视其安全性
在注册分类中，对注册分类1、2、4这些从未有临床应用历史的药物的注册申请，均要求临床前进行致突变、生殖毒、致癌试验，以确保临床试验用药的安全性，而且毒性试验也有比其他注册分类更高的要求。而在注册分类3、5、6中，如所用物质中有国家法定标准以外的药材，也需进行以上要求。对这类品种，临床研究应该从Ⅰ期临床开始，以观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学研究，为制定临床给药方案提供依据。对注册分类7注射剂则根据情况进行以上要求。
（2）对含毒性药材的中药从严要求
对于注册分类6（1）的传统中药复方制剂，一般情况下可免做药效、毒理研究，临床研究只需做100对。但对含有法定标准中标示有毒性（剧毒或有毒）及现代毒理学证明有毒性的药材，或含有十八反、十九畏的配伍禁忌者，需要做毒理试验（附件一说明7）。
在申请已有国家标准品种的注册中（注册分类11），一般不需进行临床试验，但注射液、国家药品监督管理局规定的其他品种，应当进行临床试验（附件一说明19）。其中注射液这样要求，是因为其剂型不是传统剂型，直接进行入血液，安全性要求高；而其他需进行临床研究的品种，虽说还未进行明确规定，但我认为含有毒性药材的品种的仿制应进行临床试验。
（3）对特殊适应人群的品种特殊要求。
《办法》规定用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药以及致突变试验阳性或有细胞毒作用的新药），需要报送生殖毒性研究资料。而在临床研究中也有特殊规定，如附件一说明15规定避孕药Ⅱ期临床应当完成100对6个月经周期的随机对照试验；Ⅲ期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验；Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。
以上规定表明，中药的安全性评价重点应放在无人用历史的药品、有毒性药材的药品以及特殊适应人群药品的注册申请上。
3、临床研究确证药品的有效性
《办法》第二十六条规定了临床试验的分期，并说明新药注册申请应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验，有些情况下可仅进行Ⅱ期和Ⅲ期，或者Ⅲ期临床试验。而将Ⅳ作药新药上市后由申请人自主进行的应用研究。
与《新药审批办法》比较，临床研究的分期相同，而对每期的定义有了较大的变化。其中较为突出的是更加重视了Ⅱ期的探索性研究特征，Ⅲ期的治疗作用确证的特征。这更符合新药研究的实际情况，并且在中药的研究中有着重要的意义。中药新药研究长期以来不重视在临床上的探索工作，仅仅依靠临床经验来确定一个中成药的最佳适应范围、最佳剂量、最佳疗程及用药方法。现Ⅱ期临床要求进行探索性研究，可以促进以规范的临床设计来解决以上问题。在原《新药审批办法》中，更重视Ⅱ期临床对治疗作用的评价价值，而新《办法》更注重Ⅲ期临床的确证作用，由于Ⅲ期临床是在二期临床结果的基础上设计的，且有着更多的临床病例数要求，因此对治疗作用的评价价值更大。
悠久的用药历史是中药的特点，结合国外对传统用药的处理办
法，《办法》对不同分类的中药采取不同要求的原则，这是符合中
药应用实际的。因此《办法》从以下方面体现了中药的特点：
（1）尊重用药经验
对传统中药复方制剂，如果无有毒药材和十八反、十九畏配伍禁忌者，可免药效毒理试验，临床研究只做100对。这是对传统中药用药经验的充分肯定。
对已有国家标准的注册申请、改剂型的注册申请，由于已用较长的人用历史，其临床研究的目的主要是疗效验证，因此《办法》对其规定了较低病例数的要求。
对改剂型和改工艺的品种，如生产工艺无质的改变，可以减免临床研究。
以上这些规定，充分体现了《办法》尊重用药传统和经验的思路。
（2）重视再评价
《办法》规定，改变剂型应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的适应症原则上应当同于原制剂。其中某些适应症疗效不明显或无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的研究资料（附件一说明13）。这对于一些原地标升部标品种的适应症宽泛、疗效不确切的改剂型，是一个非常切合实际的规定。《办法》第八十八条规定，需要进一步评价药品疗效和安全性的已有国家标准的药品注册申请，国家药品监督管理局可以暂停受理和审批。这更进一步说明了重视再评价的理念。
从以上对《办法》中临床研究有关规定与“安全、有效、质量可控”关系的分析中可以看出，新法规更重视中药药品质量控制的特殊性，加强了对中药传统用药经验的认同，同时又注意了安全性的把握。
二、从立法原意考虑《办法》中未明确的有关问题
通过以上分析说明，《办法》对临床研究的有关规定紧紧围绕着“安全、有效、质量可控”来安排，这是法规的立法原意，也是我们灵活执行法规应该遵循的原则。根据这一观点，现谈一谈我对法规执行中一些问题的看法。
1、对工艺无质的改变的认定问题
法规规定，改变剂型或生产工艺时，如果生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的申报资料（附件一说明13）。在执行这一条的过程中，对工艺无质的改变的认定是一个问题。虽然其认定有一个大致的标准，但由于药品研究的多样性，要明确认定一个品种的工艺有无质的改变是十分困难的。我认为，从药学方面认定其工艺是否有质的改变，是能否减免药效毒理及临床研究的条件之一，除此之外，还应该充分考虑药品本身的安全性、有效性证据来决定其处理。比如，对一种从药学上认为其工艺无质的改变，但其本身的安全性问题比较突出的品种，进行适当的临床研究是必要的；而对一些虽说工艺改变可能带来了一些物质的改变，但从已有的研究资料表明其物质的改变不大可能引起安全性和有效性方面的担忧，对其减免药效毒理和临床研究也是合适的。
另外，本条规定其实包含了对药效毒理和临床研究进行“减”和“免”两种处理方式，这就给我们处理一些中间状况提供了依据。如我们主要对其安全性问题担忧时，我们可以免其药效学试验，而要求其进行毒理学研究，根据毒理学研究结果再决定是否免做临床；如果对其疗效担忧，而安全性无问题时，就应把主要注意力放在有效性的考察上，再决定是否减免临床试验。
2、临床研究病例数
《办法》规定，药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低病例数的要求（第二十七条）。在附件一中，对各期的最低病例数作了要求。在注册司对新法规进行的培训中，对此进行了进一步说明，明确了如果统计学要求的病例数高于本办法规定的最低病例数时，应以统计学要求为准。
我个人认为，对病例数的要求，包含了对试验组病例数的要求和对对照组设置的要求。对试验组病例数的要求主要应考虑安全性数据。在ICH的E1文件中推荐了安全性信息所需要的病例数。ICH达成如下协议：已获知的信息显示极大部分ADE在药物治疗的最初几个月首次出现，而且最为频繁；以临床预期使用的剂量水平治疗一定数量的病患共6个月，病患的数量应足以描述这段时间内的ADE的特征。为达到这一目的，接受药物暴露的对象组应足够大以观测较频繁发生的事件随时间是否增加或减少，同时观察合理频率（例如，总体范围为0.5%~5%）下延迟发生的事件。适宜的病例数量通常为300~600。厖经研究药物治疗的个体总数（包括短期暴露）的期望值约为1500；目前日本的接受值为500~1500：较少的病患数量存在的可能性是由于上市后药物的研究要求；对特定药物而言，病患的实际需要数量是由与药物及药物类别有关的已获知信息决定的。
根据ICH的协议，对一个全新药物的安全性数据的取得如果以短期暴露的研究结果来描述，需要约1500例；以6个月暴露的研究结果来描述，需要约300~600例；以1年暴露期数据来描述，则100例（前瞻性、经过严格设计的）是可以接受的。结合中药研究的现状，如果以现代中药复方作为有人用历史的药物来看待，考虑到《办法》规定了监测期对安全性进行监测的办法，以日本的接受值是基本可行的。由于我们目前规定新药注册只需完成第三期临床后即可（即均为短期暴露），故目前法规规定的最低病例数要求仅仅对于具有用药历史的中药组成的复方是基本可以接受的，而对于注册分类1、2、4、5及分类3、6中的部分药物，则需要更多的病例数支持。值得一提的是，原《新药审批办法》有试生产的规定，即在试生产期间完成Ⅳ期临床研究，这对于一、二类药的安全性把握是益处的，目前将Ⅳ期临床作为上市后申请人自主进行的研究，从而取消了试生产的规定，这对于我们把握这类品种的安全性是一个值得研究的问题。
对照组的设置，主要涉及到对药品有效性的评价。根据统计学原理，不同的预期效果、统计效能决定了对照组设置的原则。在三期临床研究中，治疗作用的确证有赖于对照观察的结果，如果统计效能较高的1：1对照研究，则治疗组涉及的病例数可能需要得较少，如果以2：1或3：1设置对照组，则可能需要更多的治疗组病例才能符合统计学的要求。
综上，病例数的设置应根据统计学原理，全面考虑安全性和有效评价的要求。而不能仅仅以符合《办法》规定作为病例数设置的依据。中药传统复方除外。
3、对一些未明确规定临床研究要求的看法
注册分类6（1），中药传统复方制剂，在附件一说明7中说明，
该类如果含有有毒药材或十八反、十九畏的配伍禁忌者，需要做毒理试验。但此条未规定临床研究按什么要求。我认为，应当根据毒理学研究结果来确定临床研究的尺度。如果经过毒理学研究显示，该制剂安全范围很大，则可按照本条要求进行100对临床研究，如果毒理结果显示毒性大，安全范围较窄，又不是用于疑难重症的治疗，则应提高临床研究的要求尤其是安全性方面的要求。
补充申请（附件四）注册事项3，增加药品新的适应症或者功能主治，《办法》规定如需增大用药剂量或延长用药时间者，除应提供临床前的相关资料外，临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例；国外已有同品种获准使用此适应症者须进行至少60对随机对照临床试验；国内已有同品种获准使用此适应症者，须进行至少60对随机对照试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验（附件四说明3）。此条规定未包括“国内外均未有同品种获准使用此适应症，而又不需要增大用药剂量或延长用药时间”的情况。我们在理解和执行的过程中，应充分考虑其安全性已获得认定的情况，仅需进行与阳性药对照的随机对照等效性试验即可，个人认为不少于100对在中药是可能接受的。
补充申请注册事项6，规定改变药品生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变，中药、生物制品必要时应当提供药效、急性毒性试验的对比试验资料，根据需要也可以要求完成至少100对了随机对照临床试验（附件四说明5）。此条规定与附件一说明13“改变剂型或改变生产工艺时，如果生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的申报资料”的规定应该联系起来考虑，按照统一的标准，考虑药品本身的安全性和有效性研究资料、临床前研究资料，综合分析与判断是否需要进行临床研究，进行多少临床研究较为合适。
三、执行新法规需要考虑的两个问题
执行新法规，需要我们创造性地思考问题、分析问题、解决问题。就中药而言，《办法》中体现了对传统用药经验的重视和对中药特殊性的考虑。我认为在考虑中药系列问题时，以下两点需要重新认识。
1、物质的变化与药物治疗作用的关系
这个问题涉及到中药审评的方方面面，如工艺的变化对物质的影
响是否需要重新进行药效与毒理研究；所进行的工艺改进与辅料改变是否会引起治疗作用的改变，是否需要进行药效毒理及临床前研究；工艺合理性评价的原则是以化学物质的改变为标准还是以治疗作用的改变为标准；类同方与低水平重复的认定等问题。
从理论上说，物质的变化应该引起药物治疗作用的变化。然而进一步分析就会看出，这种关系与药物的纯度及作用强度相关。作用强度非常强的药物，物质的轻微改变会引起非常明显的治疗作用的变化，这种药物需要严格控制质量标准，临床严格掌握用法用量，否则会引起严重后果，这在化学药物中尤为明显；有些虽然纯度很高，但活性不强，治疗作用强度有限，用量的变化范围相对较大。在中药的有效成分及其制剂、有效部位制成的制剂，如活性强的品种，应该控制纯度的上下限，而对于活性不强的品种，则可仅控制下限。对中药复方制剂，质量标准控制的范围很小，有些甚至与治疗作用无明确关系；改剂型时常会改动提取或其他工艺，而进行药效或临床对比试验时难以观察到有意义的变化。
从上述可以看出，我们在考虑物质的变化对疗效作用的影响时，应充分考虑药物的类别，不能一概而论，凡是有物质的变化就要求进行对比研究。尤其对中药复方来说，物质的小范围变化，一般情况下对治疗作用影响较小，在审评时应进行综合考虑，尤其应考虑其用药传统和作用强度，作出合理的审评结论。
2、以往资料对现品种的支持力度
在化学药的审评中，因为物质基础的一致性，常会充分利用同品
种以前的研究资料，建立审评平台，来支持其有效性和安全性的评价，这对于提高审评质量和效率是十分必要的。由于中药物质组成的复杂性和不明确性，是否可以利用相关资料支持评价工作，目前有不同的观点。一种观点认为，由于物质的变化会导致治疗作用的变化，因此，中药难以利用以前的研究资料来支持现品种的评价，因为即使是相同处方或相同成分的品种，由于其工艺的不完全一致或纯度的变化，其治疗作用也是不一样的。而另一种观点则认为，以往对相关成分的研究资料，可以用于现品种的审评中，如果成分一致的品种，则支持力度更大。
我认为，对此问题应具体问题具体分析。以往研究资料对中药品种审评的支持力度应该考虑以下几个方面：（1）现审品种与以往研究资料的相关程度。比如，对有效成分的研究资料，显然可以作为相同有效成分的各剂型品种的审评依据，对相同处方的复方的改剂型，以往的研究资料也是十分重要的依据。但对复方中某些药味的研究，对其复方品种的支持力度有限，因为中药的复方配伍有一定的理论和实践依据，不同的配伍其治疗作用的变化有时可能大于其他因素如提取工艺、用量等。（2）以往研究的广泛程度。由于中药研究的历史和现状，某些研究资料的可信度是有限的。因此，对于一个广泛研究的品种或成分，其支持力度是充分的。如银杏叶口服制剂，国内外进行了广泛的研究，国家组织了人力物力对提取物标准进行了统一，因此可以认为其有效性和安全性是可以肯定的，我们在审评相关品种时应充分考虑到这一点。而对一些仅有一家实验室作出的结论，甚至仅是研制单位在不同时期作出的实验结论，其支持审评的力度就不足以评价其安全性和有效性，需要按新药研究的有关规定进行严格的实验。不管怎样，在审评工作中，建立研究相关资料为内容的审评平台，对于我们科学、合理的评价中药是十分必要的。
以上仅是个人学习《药品注册管理办法》的一些粗浅体会，有不当之处请大家指正。
