在三个已知调节elF4B活性的机制中，描述最深入的是elF2α-子元件中ser51的磷酸化。elF2α磷酸化使elF2由底物转变成elF2B的竞争抑制剂遏止大部分mRNA翻译。但是，自相矛盾的是加强含有多个上游开放阅读框mRNA和内部核糖体进入位点的翻译。在哺乳动物细胞中elF2α受四个已知的elF2α激酶调节。酵母的哺乳动物直向同系通常控制mGCN2(非抑制激酶-2),HRI(调控血红素抑制因子),PKR(蛋白质激酶激活的双链RNA),PERK(类似PKR的内质网激酶)。在培养的和充满肝脏细胞中，剔除单个基础氨基酸可提升elF2α磷酸化和elF2B附随物质阻遏。发生在活体实验中，充满的大鼠肝脏和对可利用氨基酸改变作出反应的培养细胞，受作为mGCN2的elF2α蛋白激酶调节。剔除氨基酸的酵母中，不受操控的mRNA聚集和GCN2P区域结合，它们向组氨酰基-tRNA合成酶暴露系列同源性，结果是组氨酰基-tRNA合成酶激活。给禁食大鼠喂食含有全部氨基酸的混合物，刺激肝脏和骨骼肌中的蛋白质合成。但对elF2α激酶和elF2B活性没有作用。相反，给它喂食缺少单个基础氨基酸的结果是elF2α磷酸化的增加和肝脏中ElF2B活性降低。说明浓缩血浆中基础氨基酸不平衡的结果是肝脏中信号路径的激活及elF2α磷酸化的增加。
加强的elF2α磷酸化，当对不平蘅氨基酸混合物作出反应时发生，受elF2α激酶mGCN调节，因为在小鼠中，缺乏这种激酶不可以提升elF2α和2lF2B抑制的机制。但是，通过氨基酸严格剔除激发培养细胞的mGCN活性（如非控制mRNA的积聚）的机制，可能与活体实验无关。因为即使在禁食期间氨基酸-tRNA合成酶浓缩井中血浆氨基酸被正常维持。因此非操控tRNA不可能大规模的积聚。elF2α磷酸化调节发生当对（除了氨基酸以外）的营养物质的改变作出反应时。例如，低血糖或高血糖提升elF2α磷酸化。低血糖被认为是通过诱导内质网逆境反应激活内质网结合的elF2α激酶（PERK）。但是对高血糖作出反应的elF2α激酶还不知道。活体实验中，出生后不久的高血糖症的结果是，编码某些转录因子的mRNA翻译转变。这些转录因子如C/EBPβ，它诱导一些有关糖异生和葡萄糖贮存的基因转录，如PEPCK，葡萄糖-6磷酸酶，丙酮酸羧化酶，糖原合成酶。利用含有编码elF2α基因的纯合突变体（可以利用磷酸化的Ala残基取代ser51）的小鼠（elF2S51A）作材料的最新实验表明，elF2α磷酸化在新生儿低血糖反应中是一关键成分。因此，在新生elF2S51A小鼠肝脏中，PEPCK活性相对于野生型有很大降低。这种降低在出生后不久得到很严重稀释，elF2α磷酸化提升PEPCK基因转录的诱导机制尚未被发现，但是已经假设是编码特定转录因子（如C/EBPs和C/EBPβ）mRNA翻译转变的结果。
HRI在兔子网组织红细胞中第一次被确定，在对铁和促黑激素不足作出反应时表现激活，继续研究发现HRI在许多组织中表达，和被重金属、NO激活。实际上，NO直接与HRO结合。因为无红细胞的细胞中很少经受促黑激素大的波动，所以说在这些细胞中NO可能是HRI一要素调节因子。
PKR是一到处表达的Ser-Thr蛋白激酶。它被双链RNA激活和被干扰素诱导。PKR也被脂多糖和细胞因子（如Il-1和TNF-α）激活，是细菌感染促炎反应的一个关键成分。当在酵母、哺乳动物或昆虫细胞中过度表达时，这是细胞生长的有效抑制因子，这一作用受elF2α磷酸化调节，因为不能磷酸化的elF2α协同表达阻碍生长的阻遏作用。不象其它elF2α激酶，elF2α不是PKR唯一的基质。例如，据报道PKR磷酸化蛋白磷酸酶2 A的调控子元件，PKR也与IBK激酶复合体结合和参与NF-KB信号。
除了elF2α磷酸化上的变化，elF2α活性可以通过分解代谢ε-子元件的改变而转变。分解代谢ε-子元件敲除，用RNAi基本上可以停止细胞生长和引起编程性细胞死亡。相反，像在许多形态改变的细胞中发生的一样，elFε过度表达的结果是增加的生长。因为孤立的ε-子元件不被磷酸化的elF2抑制，所以elF2Bε过度表达提供了在逆境条件下加强mRNA翻译的方法，提升elF2α磷酸化。调控elF2Bε表达的机制尚不知道，但是我们实验室发现elF2B表达的偏向增长发生在对急性抗性训练反应时，它被纳巴霉素（哺乳动物靶（mTOR）的特殊抑制因子）预处理阻断。因为营养和促进生长的促黑激素刺激mTOR信号传导途径，所以推测这些刺激物质可能增强elF2Bε表达，elF2B鸟苷酸交换活性也通过ε-子元件的磷酸化调节。在试管里，至少有四种激酶磷酸化elF2Bε，包括酪蛋白激酶（CK）Ⅰ和Ⅱ，糖原合成激酶（GSK）-3和DYRK。据报道，CK-1或CK-2磷酸化elF2Bε刺激elF2B活性，这一结论被他人怀疑。是否GSK-3磷酸化改变elF2B活性是同样矛盾的。一研究报道，GSK-3磷酸化对elF2B活性无直接作用。即使GSK-3磷酸化阻止子序列磷酸化和被CKI激活。相反，另些研究表明对通过胰岛素抑制elF2B活性而言，GSK-3磷酸化大鼠elF2B的Ser535（在人类序列中是Ser540）是必需的，但不是充分的。
英文原文信息：
题目:Amino acids as regulators of gene expression
作者:Scot R Kimball and Leonard S Jefferson
期刊: Nutrition & Metabolism
