在营养和促黑激素信号传导路径中，蛋白激酶mTOR是一普通中间产物(Fig.2)。通过mTOR的信号被营养和合成的促黑激素（如胰岛素和IGF-1）加强。被CAMP 升级或AMPK 活性阻遏。此事实证明mTOR的一项功能是整合对营养和胰岛素的合成反应和对负调控促黑激素（如胰岛血糖素）的分解反应。但是，mTOR不是营养和促黑激素信号的直接靶。取而代之，一些研究已经确定，在营养、胰岛素和AMPK信号传往路径中，TSC1、TSC2作为潜在的分枝点。这些研.究结果支持一个模型：胰岛素和亮氨酸阻遏mTOR信号的TSC1·TSC2的抑制作用，而胰岛血糖素刺激它。在这一模型中，胰岛素通过Akt调解的Tsc2磷酸化刺激传往mTOR的信号。亮氨酸了也调控通过mTOR·TSC1·TSC2复合体的信号。然而，尚未知道亮氨酸信号传往TSC1·TSC2机制，但是区别于Akt,亮氨酸也调控经过mTOR的信号，通过改变激酶与一个或者更多调控蛋白的结合，如mTOR的调控结合蛋白（raptor）和G蛋白β-子元件相似蛋白，在下一段中，将讨论支持这些多种mTOR调控机制的证据。
对于下游靶(如4E-BP和S6K1)的mTOR活性(通过mTOR和调节蛋白raptor和Gβl的活性部分地受控制,在那方面的研究，raptor表达是用siRNA下游调控的支持),连接raptor和经过mTOR的营养信号的证据。在这些研究中，诱导的亮氨酸s6k1磷酸化受到很大抑制，一定程度上与在细胞内观察到的一致，在细胞内mTOR表达降低。部分上，亮氨酸通过转变mTOR·raptor复合体的稳定性，调节经过mTOR的信号。在这方面，一研究发现mTOR·raptor复合体的稳定性，在经受氨基酸剔除的细胞中得到加强。部分上，这种差异可通过认定Gβl为第二mTOR相互作用蛋白得到解释。像raptor，Gβl与mTOR表现出共免疫沉淀，Gβl是一正调控因子，因为相对于孤立地mTOR表达，Gβl与mTOR协同表达的结果是对应于4E-BP1和S6K1的mTOR激酶活性很大增加。进一步，siRNA降低Gβl表达,阻遏诱导的亮氨酸和血清的S6K1磷酸化。说明Gβl参与经过mTOR的促黑激素和氨基酸信号。重要的是，Gβl是mTOR·raptor结合亮氨酸调节的变化所需的。在剔除亮氨酸的细胞中，raptor与Gβl的结合很高，往剔除亮氨酸的细胞中添加亮氨酸降低raptor与mTOR结合的数目，而不是Gβl，但是在mTOR·raptor结合中，诱导的亮氨酸改变需要Gβl，表明Gβl与mTOR结合使raptor与mTOR结合对可利用氨基酸的改变敏感。在mTOR信号路径中识别到地最多的近侧上游蛋白是大脑丰富ras同源系（Rheb），Rheb是一个小的G蛋白，在依赖mTOR的形式中过度表达时，加强s6k1、rps6和4E-BP1的磷酸化。再者，在过度表达Rheb的细胞需要氨基酸时，维持s6k1磷酸化，表明Rheb参与从氨基酸经过mTOR的信号传导。Rheb活性部分上由GTP酶激活蛋白(GAP)控制。其中，GAp涉及作为Tsc2或抗结核菌素。Tsc2与它的结合伙伴Tsc1最初被认为是两个基因的产物。这两个基因在常染色体区域综合症结节性脑硬化是致病的。任一基因的突变伴随着大量细胞和组织良性增长的广泛发展，说明这些蛋白的正常功能是限制细胞大小和增殖。这种观点已在研究中证实。在这项研究中，果蝇属直源同系Tsc1和Tsc2，dTsc1和dTsc2各自以复合体形式行使功能，表现AKT上游，除了果蝇属 TOR(dTOR)限制细胞增长和增殖。在果蝇属和哺乳动物细胞中的研究表明在氨基酸信号Tsc1和Tsc2经过TOR。在果蝇属中,任一蛋白的下游调控表达引起细胞对氨基酸剔除有抗性。因此，当细胞中缺少氨基酸，且dTsc1或dTsc2表达下降时,s6k1磷酸化被大量维持。同样，哺乳动物细胞中缺少Tsc1或Tasc2，s6k1磷酸化对氨基酸剔除有抗性。而且，在培养的哺乳动物细胞中Tsc1和Tsc2的协同表达阻碍依赖氨基酸的 s6k1活性，这些研究一起说明，氨基酸诱导的经过TOR的信号需要Tsc1和Tsc2。
对于Tsc2、GDP活性调控机制的理解并不深入，似乎与通过多上游蛋白激酶的蛋白磷酸化有关。例如，Tsc2表现为丝氨酸和苏氨酸残基上的被ATP直接磷酸化，阻遏了信号经mTOR传往Tsc1和Tsc2过程中的Tsc1/Tsc2复合体的抑制作用，同样，据报道，被MAP激酶操控蛋白MK2磷酸化的Tsc2抑制Tsc2和导致mTOR激活。相反，截然不同的残基被激活AMP蛋白激酶(AMPK)磷酸化，激活Tsc2和阻遏经过mTOR的信号，说明Tsc2的GAP活性被AMPK加强。直到现在，尚不知道调节AMPK的激酶。但是，一项最新的研究报道，LKB1磷酸化AMPK活性残基－Thr172，似乎是真正的AMPK激酶。LKB1最初被被认为是肿瘤抑制因子，它的作用是抑制细胞生长，在哺乳动物组织中到处表达。孤立的LKB1不能激活AMPK，但当与两个接头蛋白STRAD和MO25结合时展示潜在的AMPK激酶活性。每个蛋白的两个同工型（α和β）存在于人类细胞，LKB1与每个蛋白α同工型的复合体，如LB1·STARDα·MO25α相对于这个复合体的其他排列，展示更强的AMPK激酶活性。除了其加强AMPK激酶活性，STARD和MO25也使LKB1定位于细胞质，通常LKB1主要存在于细胞核。LKB含有多个磷酸化位点和Thr336或Ser431的突变体阻碍LKB1抑制细胞生长：Thr336是一自磷酸化位点，而Ser431可被PKA和P90rsk磷酸化。这些研究提供一个机制：胰高血糖下游调节mTOR活性，例如，LKB1被PKA磷酸化可能抑制LKB1的AMPK激酶活性。但是，在这点上这种观点值得推测，以致于被PKA磷酸化的作用磷酸化AMPK必须进行调查。
英文原文信息
题目:Amino acids as regulators of gene expression
作者:Scot R Kimball and Leonard S Jefferson
期刊: Nutrition & Metabolism
