来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所的医学教授Morris J. Birnbaum领导一个研究小组，在新研究中发现糖尿病药物二甲双胍（metformin）是以一种不同于从前认知的方式发挥药物作用。他们在小鼠研究中证实二甲双胍抑制了肝脏激素——胰高血糖素生成某种重要信号分子的能力，从而为我们指出了新的药物靶点。研究结果在线发表在本周的《自然》（Nature）杂志上。
50年来，双胍类药物是能够有效治疗糖尿病、减低过度葡萄糖生成的少数几种疗法之一，其中二甲双胍是双胍类药物中最常用于治疗2型糖尿病的处方药。胰岛素无法抑制肝葡萄糖排出，是2型糖尿病和其他胰岛素抵抗疾病高血糖的一个主要因素。
Birnbaum说：“总的来说，二甲双胍通过减少肝葡萄糖生成降低了血糖。但我们却并不真正了解它是如何达到这一效应的。”
尚未完全了解
尽管二甲双胍能有效治疗糖尿病，但它的作用机制至今却仍不完全被人理解。大约10年前，研究人员提出二甲双胍是通过激活AMPK酶减少了葡萄糖合成。然而在2010年时，当前Nature研究的合作者们通过遗传学实验向上述观点提出了挑战。文章的共同作者、来自法国Inserm，CNRS和巴黎第五大学的Marc Foretz和Benoit Viollet发现，缺失AMPK的小鼠其肝脏仍然能够对二甲双胍做出反应，表明血糖水平是在AMPK信号外受到控制。
重新调查葡萄糖正常调控的机制，研究小组了解到，当没有食物摄入且葡萄糖降低时，胰脏会分泌胰高血糖素向肝脏发送生成葡萄糖的信号。于是他们质疑二甲双胍是否是通过终止胰高血糖素级联反应来发挥作用的。
Nature新研究描述了二甲双胍拮抗胰高血糖素作用，从而降低空腹血糖水平的一种新机制。研究小组发现二甲双胍导致了小鼠AMP聚集，AMP抑制了一种称作腺苷酸环化酶的酶，因此降低了环AMP水平和蛋白激酶活性，最终阻止了肝细胞以胰高血糖素依赖性方式排出葡萄糖。
重新认识metformin的作用，Birnbaum和同事们推测，通过模拟二甲双胍抑制腺苷酸环化酶的途径，腺苷酸环化酶有可能成为一个新的药物靶点。这一策略将绕过二甲双胍对于细胞线粒体能量生成的影响，并有可能避免许多服用二甲双胍的患者的不良副作用，甚至可能对那些耐受二甲双胍的患者起作用。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nature11808
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Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP
Russell A. Miller, Qingwei Chu, Jianxin Xie, Marc Foretz, Benoit Viollet & Morris J. Birnbaum
Glucose production by the liver is essential for providing a substrate for the brain during fasting. The inability of insulin to suppress hepatic glucose output is a major aetiological factor in the hyperglycaemia of type-2 diabetes mellitus and other diseases of insulin resistance1, 2. For fifty years, one of the few classes of therapeutics effective in reducing glucose production has been the biguanides, which include phenformin and metformin, the latter the most frequently prescribed drug for type-2 diabetes3. Nonetheless, the mechanism of action of biguanides remains imperfectly understood. The suggestion a decade ago that metformin reduces glucose synthesis through activation of the enzyme AMP-activated protein kinase (AMPK) has recently been challenged by genetic loss-of-function experiments4. Here we provide a novel mechanism by which metformin antagonizes the action of glucagon, thus reducing fasting glucose levels. In mouse hepatocytes, metformin leads to the accumulation of AMP and related nucleotides, which inhibit adenylate cyclase, reduce levels of cyclic AMP and protein kinase A (PKA) activity, abrogate phosphorylation of critical protein targets of PKA, and block glucagon-dependent glucose output from hepatocytes. These data support a mechanism of action for metformin involving antagonism of glucagon, and suggest an approach for the development of antidiabetic drugs.
