来自Joslin糖尿病中心的科学家们在当前开展的，一项旨在揭示促成肥胖形成的生理因子的研究中，发现一个细胞周期转录辅调节因子（co-regulator）——TRIP-Br2在能量代谢和脂肪储存中发挥了重要作用。这一研究发现有可能促成新的肥胖治疗。研究结果在线发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。
转录辅调节因子可通过激活或抑制基因表达来控制DNA表达。Joslin糖尿病中心的科学家们致力于研究控制脂肪细胞中多余能量储存、动员和利用的大量因子及其它们的调控机制。新研究表明TRIP-Br2调控了与脂肪储存和能量代谢相关的代谢基因。
科学家们对喂食低脂饮食和高脂饮食的小鼠和肥胖小鼠进行了TRIP-Br2水平检测，发现高脂饮食小鼠和肥胖小鼠脂肪组织中TRIP-Br2水平较高。他们还发现肥胖人群内脏脂肪中的TRIP-Br2显着升高。众所周知，脂肪积聚在身体中部相比身体其他部位更为有害，研究发现这样的肥胖人群TRIP-Br2水平增高尤为明显。
为了阐明TRIP-Br2对于脂肪储存和代谢的生理影响，科学家利用无法生成TRIP-Br2的遗传工程小鼠（称作KO小鼠）开展了实验研究，这些KO小鼠被分别喂食低脂或高脂饮食。实验结果显示：高脂饮食KO小鼠体重少有变化，与喂食低脂饮食的KO小鼠相似。而由于产热和耗氧增加，KO小鼠能量消耗增高。此外，高脂饮食KO小鼠葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性增高，甘油三酯降低。
当TRIP-Br2受到抑制时，在脂肪组织中，与脂肪分解相关的，激素敏感脂肪酶（HSL）和Beta3肾上腺素能(Adrb3)受体的表达显着升高。反之，当肥胖和高脂饮食引起TRIP-Br2升高时，HSL和Adrb3受体受到抑制，则导致能量消耗减少和脂肪累积增加。
文章的主要作者、哈佛大学医学院胰岛细胞和再生生物学部门课题领头人、医学副教授Rohit N. Kulkarni博士说：“TRIP-Br2对于脂肪累积至关重要。当某一动物缺乏TRIP-Br2时，它无法累积脂肪。”
除调控脂肪储存，TRIP-Br2同时还调控了脂肪分解、能量输出和氧化代谢——它们相互互补协同发挥作用。“这是第一次确定了一种细胞周期辅调控因子控制了这些过程。不同于以往研究报道的作为转录辅调控因子，TRIP-Br2似乎是通过一种不同的机制起作用，” Kulkarni博士说。
对于肥胖及其包括胰岛素抵抗在内的相关并发症，TRIP-Br2是一个有潜力的治疗靶点。Joslin糖尿病中心的科学家们当前正在研究相关途径，旨在“减少内脏脂肪中TRIP-Br2，提高HSL和Adrb3受体表达。获得改变这两种分子的能力，为我们提供了对抗肥胖的一条新信号通路，” Kulkarni博士说。
此外，Kulkarni博士和同事们还在调查，抑制TRIP-Br2以及由此导致的肥胖抗性对于心血管疾病和代谢并发症形成的影响。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nm.3056
PMC:
PMID:
Ablation of TRIP-Br2, a regulator of fat lipolysis, thermogenesis and oxidative metabolism, prevents diet-induced obesity and insulin resistance
Chong Wee Liew,1, 10, 11 Jeremie Boucher,1, 11 Jit Kong Cheong,2, 11 Cecile Vernochet,1, 3 Ho-Jin Koh,1 Cristina Mallol,4 Kristy Townsend,1 Dominique Langin,5 Dan Kawamori,1 Jiang Hu,1 Yu-Hua Tseng,1 Marc K Hellerstein,6 Stephen R Farmer,3 Laurie Goodyear,1 Alessandro Doria,1 Matthias Blüher,7 Stephen I-Hong Hsu8, 9 & Rohit N Kulkarni1
Obesity develops as a result of altered energy homeostasis favoring fat storage. Here we describe a new transcription co-regulator for adiposity and energy metabolism, SERTA domain containing 2 (TRIP-Br2, also called SERTAD2). TRIP-Br2–null mice are resistant to obesity and obesity-related insulin resistance. Adipocytes of these knockout mice showed greater stimulated lipolysis secondary to enhanced expression of hormone sensitive lipase (HSL) and β3-adrenergic (Adrb3) receptors. The knockout mice also have higher energy expenditure because of increased adipocyte thermogenesis and oxidative metabolism caused by upregulating key enzymes in their respective processes. Our data show that a cell-cycle transcriptional co-regulator, TRIP-Br2, modulates fat storage through simultaneous regulation of lipolysis, thermogenesis and oxidative metabolism. These data, together with the observation that TRIP-Br2 expression is selectively elevated in visceral fat in obese humans, suggests that this transcriptional co-regulator is a new therapeutic target for counteracting the development of obesity, insulin resistance and hyperlipidemia.
