当大多数哺乳动物细胞群体面临养分或氧气不足时，它们更倾向于选择“人人为己”而不是“人人为我，我为人人”。不像细菌菌落中细菌之间经常相互合作而一起茁壮成长，科学家们从没有观察到哺乳动物细胞彼此之间相互协助。但是在一项新研究中，研究人员证实某些人胚胎干细胞(human embryonic stem cells, hESCs)当处于不利条件时，它们产生的分子不仅有益于它们自己，而且还有利于附近的细胞存活。2012年6月11日相关研究论文在线发表在Stem Cells期刊上。该论文描述了hESCs的利他行为。
尽管利他主义普遍被认为是一种美德，但是对hESCs而言，它也有缺点：那些利他性细胞似乎更容易积累突变，而这是一种可能导致癌症的标记。更好地理解hESC利他行为可能有助于人们加深对抗癌疗法的认识，从而有助于科学家们更好地开发出安全和有效的干细胞疗法来治疗其他疾病。
这一发现起源于论文通讯作者、美国斯坦福大学博士后学者Bikul Das博士对hESCs在低氧环境下如何作出反应的研究，其中低氧环境比较重要，这是因为很多癌性肿瘤都是处于在低氧环境下。胚胎干细胞能够分化为许多种不同类型的细胞。Das发现当将hESCs在氧气浓度只有0.1%的环境中放置24小时时，产生的自由基开始造成一些细胞发生内部损伤。90％的胚胎干细胞分化成其他类型的细胞或死亡，只有10％维持它们所谓的“干性”，这意味着它们保持产生任何类型细胞的能力。Das想知道是什么将这些更加多的细胞区分开来，因而开始基于它们含有的分子对它们进行分类。
Das和他的同事们发现对在缺氧条件下存活的胚胎干细胞而言，它们中的一半含有高水平的HIF2-α(一种加大抗氧化分子产生的蛋白)和低水平的p53(在正常条件下，当细胞DNA积累太多损伤时，该蛋白促进细胞死亡)。Das发现HIF2-α和p53的水平足以通过关闭通常参与分化过程中的细胞途径来阻止这些干细胞分化。
但是另一半保持干性的胚胎干细胞拥有相对正常水平的HIF2-α和p53。除了其他细胞提供帮助之外，研究人员实在很难解释它们在没有HIF2-α和p53的帮助下如何保持未分化的状态。
为了测试这一理论，Das和他的加拿大多伦多大学同事们让这些拥有高水平HIF2-α和低水平p53的胚胎干细胞在细胞培养液中培养24小时，然后，他将这些细胞移除，将那些没有高水平HIF2-α和低水平p53的胚胎干细胞加入进去。果然，当这些细胞混合物被剥夺氧气时，它们仍然保持它们的干性。培养液中的分子能够阻止它们分化。研究小组发现一种存在于培养液中的重要分子是一种被称作谷胱甘肽的抗氧化剂。
科学家们以前发现当胚胎干细胞处于不利条件时，HIF2-α和p53水平增加，并且大多数细胞分化或者死亡。当前的这项研究不同寻常在于Das和他的同事们能够从胚胎干细胞中分离出产生低水平p53的利他性细胞，这有助于它们它们逃避死亡或分化。
更为重要的是，Das发现当人胚胎干细胞(hESCs)处于不利条件下，p53水平在一段时间内按照一种固定的模式发生波动。依赖于波动周期中的p53水平(高或低)，干细胞停止它们正常的细胞周期，而遵循三种途径之一：它们分化，它们死亡或者它们修复细胞中的损伤，这样它们能够继续存活。尽管并不是所有的细胞周期同时停止，但是它们都是这样做的。
Das说，“我们知道这些波动发生，但是我们从未理解为什么”，而且已知其他参与细胞内部修复机制的蛋白并不像p53那样发生波动。
但是，他说，这项新发现有助于解释它的重要性。只有在波动的一个特定点---在任何给定的时间都影响大约5%的细胞---中，hESCs保持它们的干性和分泌足够的谷胱甘肽来帮助它们的相邻细胞做同样的事情。如果p53水平在所有细胞中同时都是一样的，那么整个干细胞群体能够立即分化或死亡，从而没有留下用于未来新细胞生产的干细胞。因此，p53波动能够让一些hESCs---在给定时间内碰巧含有低水平p53时---在不利条件下维持干性。它解释着为什么只有一些hESCs产生利他性行为。
人们之前从未知道p53波动和干性之间的联系。理解这一联系可能有助于科学家们改造干细胞进行疾病治疗。
抑制p53的干细胞的缺点在于突变能够在细胞中积累，同时不导致细胞死亡。
Das猜测，“从进化上讲，这是所有的细胞在处于不利条件时并不抑制p53的原因。从基因组稳定性来讲，这过于冒险了。”
当Das领导的研究小组将表达高水平HIF2-α和低水平p53的hESCs移植到小鼠体内时，只需相对较少的利他性细胞就能够触发畸胎瘤产生。Das说，这是一个大的进步，因此这可能解释了人类癌症如何产生，但是它也可能提示着一种理论：在低氧环境下，一小部分细胞处于高HIF2-α/低p53的状态，并开始积累突变，其中一些突变最终导致癌症。
如今，Das和他的同事们正在研究这种有助于hESC在低氧环境下存活的利他影响是否也能够应用于成体干细胞。尽管成体干细胞并不能够分化为体内任何一种类型的细胞，但是它们保留着分化为一些类型的细胞。
他说，“我们想观察这种利他行为是否适用于间充质干细胞和造血干细胞，因为这些成体干细胞在伦理上要比胚胎干细胞更适合于未来的干细胞治疗”，另外，它可能对科学家们而言还需要花费几年时间才能充分地理解干细胞利他行为的影响。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1002/stem.1142
PMC:
PMID:
HIF-2α Suppresses p53 to Enhance the Stemness and Regenerative Potential of Human Embryonic Stem Cells
Bikul Das, Reza Bayat-Mokhtari, Micky Tsui, Shamim Lotfi, Rika Tsuchida, Dean W. Felsher, Herman Yeger
Human Embryonic Stem Cells (hESCs) have been reported to exert cytoprotective activity in the area of tissue injury. However, hypoxia/oxidative stress prevailing in the area of injury could activate p53, leading to death and differentiation of hESCs. Here we report that when exposed to hypoxia/oxidative stress, a small fraction of hESCs, namely the SSEA3+/ABCG2+ fraction undergoes a transient state of reprogramming to a low p53 and high HIF-2α state of transcriptional activity. This state can be sustained for a period of two-weeks and is associated with enhanced transcriptional activity of Oct-4 and Nanog, concomitant with high teratomagenic potential. Conditioned medium (CM) obtained from the post-hypoxia SSEA3+/ABCG2+ hESCs showed cytoprotection both in vitro and in vivo. We termed this phenotype as the “enhanced stemness” state. We then demonstrated that the underlying molecular mechanism of this transient phenotype of “enhanced stemness” involved high Bcl-2, FGF-2 and MDM2 expression, and an altered state of the p53/MDM2 oscillation system. Specific silencing of HIF-2α and p53 resisted the reprogramming of SSEA3+/ABCG2+ to the “enhanced stemness” phenotype. Thus, our studies have uncovered a unique transient reprogramming activity in hESCs, the “enhanced stemness” reprogramming where a highly cytoprotective and undifferentiated state is achieved by transiently suppressing p53 activity. We suggest that this transient reprogramming is a form of stem cell altruism that benefits the surrounding tissues during the process of tissue regeneration.
