周 洁 译
华中科技大学同济医学院 同济医院器官移植研究所 （湖北 武汉， 430030）
多细胞生物至少在细胞水平每天都需要面对死亡。细胞在分化和选择过程中，因为撕裂和磨损而死亡，这同时也是正常细胞更新的机制。细胞通常通过凋亡的机制死亡，所谓凋亡，即由细胞内在机制调控的死亡过程。但是在严重的伤害之后，细胞可能发生坏死（一种被动的死亡，其结果为细胞溶解）。在两种情况下，机体均能迅速清除死亡细胞，然而在机体内，这一过程仍长期留有痕迹。
细胞凋亡与坏死的基本差别在于形态学差异，而且坏死细胞引起炎症反应，而非凋亡细胞。尽管坏死细胞如何触发炎症反应尚不清楚，但这一特点与免疫应答引起的组织破坏（以及可能随之而来的损害性病理反应）息息相关。相反，凋亡常常被称为"沉默性死亡"。凋亡的细胞往往被吞噬细胞处理，吞噬细胞作用就是有效清除死亡的所有迹象。然而，由于吞噬细胞作用方式具有多样性，这种死亡过程得以持续。
如图：吞噬细胞（包括数突状细胞和巨噬细胞）可以吞入和降解凋亡以及坏死细胞。细胞通过与吞噬细胞表面的磷酯酰丝氨酸受体（PSR）以及其他受体相接触而发生凋亡。凋亡和坏死之间的平衡由吞噬细胞的生物应答决定。
图a：在病毒感染中，我们可以观察到坏死发生以及致炎细胞因子的生成。数突状细胞消化感染的（凋亡）细胞，通过MHC-1分子刺激病毒抗原肽（红色园点）的表达。坏死细胞也与致炎细胞因子一同被消化，这一过程诱导了树突状细胞协同刺激分子的表达。所有这些表面分子的表达皆可刺激T细胞活化以及免疫应答。TCR，T细胞受体。
图b：在普通组织更新的情况下，凋亡占主导地位。巨噬细胞消化凋亡细胞，刺激抗炎细胞因子的释放，抑制炎症细胞因子的释放。树突状细胞表达内吞凋亡细胞的肽链（澄色园点）；然而，这一过程不诱导协同刺激分子的表达，同时T细胞对于表达的肽链（自身肽链）耐受。
巨噬细胞（吞噬细胞的一种）识别和清除凋亡细胞过程，由死亡细胞表面表达的膜相关标志的改变介导。这些标志选择性的与吞噬细胞表面特异性受体相互作用。末期凋亡的一种寻常特征就是磷脂酰丝氨酸脂类的暴露，这一种脂类通常位于血浆膜内小叶以及死亡细胞的外膜小叶。这就使死亡细胞至少可以被某些类型的吞噬细胞利捕捉吞噬。
人们猜想，磷脂酰丝氨酸--吞噬细胞表面特异性受体--介导这些过程，但是其他一些受体往往不能分辨磷脂酰丝氨酸和其他的脂类（而吞噬细胞则可以分辨）。现在，有研究证实活化的人类巨噬细胞表面的磷脂酰丝氨酸受体可以选择性介导吞噬吸收磷脂酰丝氨酸依赖的凋亡细胞。值得注意的是，磷脂酰丝氨酸与其受体的相互作用可以触发抗炎细胞因子的释放（例如TGF－β），抑制炎症介导因子的产生（例如TNF－α），同时在识别凋亡细胞和吸收凋亡细胞生理过程之间起到联系作用。
然而在脊椎动物中，死亡细胞的生理性影响已经超过了产生致炎细胞因子和抗炎细胞因子。树突状细胞的功能可以被凋亡细胞和坏死细胞严重影响。然而，树突状细胞对这两种刺激的应答完全不同，这可能是免疫系统对外来抗原，而非自身抗原产生应答的理论基础。
树突状细胞可以吞噬降解靶细胞，例如，凋亡细胞是普通组织磨损或撕裂形成的，而坏死细胞由病毒感染导致（如图）。蛋白质降解生成的肽链，以MHC复合体的方式在DC细胞表面表达。这些MHC－肽复合体形成T细胞表面抗原受体的配体，从而抗感染。通过这种方式，MHC－肽复合物调节T细胞活性。
DC细胞消化坏死细胞的结果不仅是在细胞表面表达肽链，而且活化DC表达协同刺激分子，这对于T细胞活化以及诱导感染应答是必要的。相反，凋亡细胞不会触发协同刺激分子的表达，即便他们在诱导凋亡之后碰到第二次坏死。没有协同刺激分子，MHC－肽链复合体倾向于选择性活化识别他们的T细胞。
接纳凋亡细胞的DC细胞处理死亡细胞表达的蛋白质，并且移动肽链片断到他们MNHC－1类分子，后者随后表达于细胞表面，并可被T细胞识别。这一"交叉启动"（cross priming）的过程通常只显著出现于表达MHC-1类分子的细胞。交叉启动挑战了普通免疫应答诱导规则，因为DC表达的肽链来自于它消化的调亡细胞。
所有这些结果综合起来，解释了免疫系统如何分辨自身和外来蛋白。在普通细胞更新过程中，吞噬细胞（包括DC）吞噬调亡细胞，并产生抗炎细胞因子（例如，磷脂酰丝氨酸）。任何通过"交叉启动"表达于MHC－1类分子的抗原性肽链将会无法刺激T细胞产生应答，因为缺乏协同刺激讯号。然而，MHC复合体（包括来自自身器官调亡细胞的自身抗原）将会选择性活化调亡细胞，确保针对这些自身抗原的免疫应答不会发生。所有潜在的低水平的炎症反应都能够通过诱导炕炎细胞因子释放而获得缓冲，从而确保没有免疫活化发生。
然而，如果发生了病毒感染，这种刺激将会大大不同。作为广泛坏死的结果，感染细胞会通过细胞因子（例如IFN）有效的诱导炎症应答。在这些情况下，MHC－1类分子相关抗原以及表达在DC细胞表面的抗原将会诱导坏死细胞（也就是自身抗原）以及病毒蛋白（也就是外来抗原）的肽链产生。吞噬坏死细胞与释放炎症相关细胞因子作用同时作用，活化DC细胞，依次刺激特异性T细胞（细胞毒效应T细胞）的产生。这些T细胞通常会破坏病毒感染的细胞。幸运的是，对于自身抗原的应答并未发生，这应当归功于在普通细胞更新中的前"静态过程"内活化了潜在的应答T细胞。因此，调亡可能确保针对自身蛋白的不适当炎症应答不会发生。
研究表明，在免疫自稳和感染之间的平衡，以及在诱导T细胞活化和耐受的平衡中，吞噬调亡和坏死细胞可能有重要的关联因素。这一系列的机制确保了特异性免疫应答在必要时起到有效作用。
