璐铭 译
在骨髓和外周血中，通过B细胞抗原受体（BCR）转导的信号是B细胞发育和生存的关键。 这些信号不仅指导B细胞的成熟和活化，而且影响对潜在自身反应性B淋巴细胞的清除。有趣的是，这些信号或者是配基非依赖性的（"tonic "信号）或者是由于配基（抗原）和BCR结合所诱导的。我们集中讨论由于缺乏来自BCR的信号而导致B细胞发育中出现的问题。另外，我们提出一个B细胞抗原受体途径，一个说明涉及B细胞信号事件的STKE联接图 。
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通过BCR传递的信号在B细胞发育和对抗原的应答中起关键作用。缺乏BCR信号不仅损害B细胞发育和免疫缺陷，而且易导致自身免疫的发生。Science's Signal Transduction Knowledge Environment (STKE) 联接图，有对B细胞信号机制详细和权威的描述的BCR途径(http://stke.sciencemag.org/cgi/cm/CMP_6909) (1)。
BCR是由多个蛋白质构成，包括一个与抗原结合的膜免疫球蛋白（mIg）部分，其由免疫球蛋白重链和轻链基因重排组成，通过二硫键非共价与信号转导元件Ig-α (CD79a) 和Ig-β (CD79b)相连 (2)。 BCR 信号由于抗原和膜免疫球蛋白结合诱导受体聚集和接着Ig-α and Ig-β的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAMs）磷酸化而被启动。Ig-α和 Ig-β都包含一个由相同序列围绕的两个酪氨酸残基组成的ITAM基序(3, 4)。由Src家族激酶Lyn、Fyn和Blk，致使另一酪氨酸激酶Syk的募集， 通过与磷酸酪氨酸结合Src同源区2（SH2）的作用，导致这些酪氨酸残基被磷酸化(5)。 Syk的募集促使Ig-α/β磷酸化、激活和下游信号级联（cascades）的启动(图. 1) (6)。
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图.1. B 细胞信号和B细胞发育
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与受体相互作用的或存在于受体附近的一些分子，在B细胞发育和功能上发挥重要作用。B细胞的发育和生存需要其表面表达BCR。BCR可以是在成熟B细胞上发现的功能性重排的重链和轻链的形式，或者在祖细胞和前B细胞由初级重链和对应替代轻链(例如λ5 和 VpreB)组成（7）。Ig-α和Ig-β的表达是BCR运输和在细胞表面表达的基础(8, 9)；然而这些分子同样通过信号转导功能影响B细胞的发育。Ig-α的ITAM中两个酪氨酸残基的突变能阻碍B祖细胞向前B细胞的发育。 在细胞表面不能表达成熟BCR的小鼠（RAG-/-），Ig-α和Ig-β的胞浆区单独就可以促进B细胞的发育 (10, 11)。因此，Ig-α和可能的Ig-β转导的信号显然是早期阶段B细胞发育的基础(10, 12)。
许多蛋白酪氨酸激酶在指导B细胞发育过程中起关键作用。例如酪氨酸激酶Lyn，BCR聚集以后使ITAM酪氨酸残基磷酸化，而且对B细胞信号进行降调节(13)。 Lyn-/ -小鼠显示有正常的骨髓B细胞发育，但很难维持一个成熟的外周B细胞群体 (14)。成熟过程中的B细胞显示易于产生自身反应(15, 16)。这种表现可能部分由于Lyn的另外对抑制性协同受体（例如CD22）的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的磷酸化作用(17)。这样，尽管Lyn的缺乏阻碍了通过BCR的信号传导和可能导致损害成熟B细胞的生存， 显然一个不可逆的抑制途径对维持耐受是重要的(18)。
酪氨酸Syk同样在B细胞发育过程中起关键作用 (19-21)。 缺乏Syk的小鼠显示B细胞发育早期受阻，细胞聚集在祖B细胞后期 (22, 23)。 不象RAG-/-小鼠的B细胞停滞在相似的一点，Syk-/-动物的B细胞能够启动Ig重链重排，但不再往下进行， 可能说明在发育过程中Syk在BCR的信号传导中具有重要作用。
Tec激酶家族成员Bruton 酪氨酸激酶(Btk)与B细胞发育有关，它的功能障碍常常导致严重免疫缺陷。在人类Btk自然发生的突变，是X-染色体连锁的无丙球蛋白血症（XLA）形成的原因，而在小鼠有一个相关的缺陷称为xid。 XLA导致骨髓中祖B细胞群体的扩大和前B细胞发育不足，致使只有很少的成熟外周B细胞(是正常的1% ) 和严重低丙种球蛋白血症(24, 25)。xid (和 XLA)的表型是在Btk的pleckstrin同源（PH）区一个点突变的结果， 然而，Xid 小鼠的外周B细胞的数量比XLA患者的要少一些，但从特性上来看，这些外周细胞中很多是不成熟的。Xid 小鼠有相对正常的IgG1、IgG2a和 IgG2b 浓度，血清IgM却显著减少(26, 27)。Btk敲除的小鼠（28，29）显示相似的特征。在人（XLA）和小鼠（xid）之间的显著差异可能是由于在后者有Tec分子的出现，Tec可能部分补偿了Btk活性的缺失(30)。
CD19 是一个B细胞的协同受体，它能通过降低B细胞活化的信号域值来放大通过BCR传递的信号。尽管CD19在整个B细胞发育过程中都表达，但直到B细胞成熟阶段才真正需要，缺乏CD19可引起成熟的脾脏B细胞数量显著减少(31)。相反， CD19转基因的小鼠的CD19过度表达，显示一个高度应答的且易于出现自身免疫的B细胞表现型(31, 32)。
BCR后的另外关键的激活途径包括磷酸肌醇-3激酶（PI3K），一种脂类激酶，能介导磷酸肌醇-4.5二磷酸[PI(4,5)P2]产生磷脂酰肌醇-3,4,5三磷酸 [PI(3,4,5)P3] 。 通过基因缺失破坏PI3K(33, 34)的表达导致B细胞发育受损，大大减少了前B细胞和成熟外周B细胞的数量，并且减少了血清Ig的浓度。 发现在xid小鼠这种缺陷是回忆性的（reminiscent ）。在BCR介导的Btk的活化都需要PI(3,4,5)P3的产生(35)。
通过对BCR集聚而启动信号级联的阐明，将有助于我们对异常BCR所导致的免疫缺陷和自身免疫紊乱的了解。
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参考文献：
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